天冬酰胺酶治疗的急性淋巴细胞白血病患者静脉血栓栓塞风险预测模型的建立与外部验证

《Blood Advances》：Derivation and External Validation of a Venous Thromboembolism Risk Prediction Model in Asparaginase-Treated ALL

本研究针对接受天冬酰胺酶诱导治疗的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者静脉血栓栓塞（VTE）高发生率的问题，开展了多中心回顾性队列研究，旨在建立并外部验证一种VTE风险预测模型。研究团队通过多变量分析确定了诊断时D-二聚体（D-dimer）≥1 μg FEU/mL和血红蛋白（hemoglobin）水平为VTE的独立风险因素，并据此构建了风险评分模型。该模型在推导队列和验证队列中均显示出良好的区分能力，30天VTE累积发生率在低风险组和高风险组间存在显著差异（推导队列：4% vs 20%），且阴性预测值高达96%和93%。这项发表于《Blood Advances》的研究为ALL患者VTE的风险分层提供了简便有效的工具，对指导个体化血栓预防策略具有重要意义。

　　

对于罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者而言，治疗之路充满挑战。在强化化疗方案中，天冬酰胺酶（Asparaginase）是核心药物之一，它能通过消耗血液中的天冬酰胺（asparagine）来选择性杀伤白血病细胞。然而，这种有效的治疗却伴随着一个常见的严重并发症——静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism, VTE），即血液在静脉内形成凝块，可能阻塞肺部（肺栓塞）或肢体深静脉（深静脉血栓）。尽管临床上会常规使用抗凝药物进行初级血栓预防（primary thromboprophylaxis），但VTE的发生率依然居高不下，这不仅威胁患者生命安全，还可能导致化疗中断，影响整体疗效。因此，如何精准识别出VTE高风险患者，从而进行更有针对性的预防，是临床亟待解决的关键问题。

为了应对这一挑战，由Daniela R. Anderson、Radhika Gangaraju、Avi Leader等多位研究者组成的国际团队开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在建立并外部验证一个专门用于预测接受天冬酰胺酶诱导治疗的ALL患者发生VTE风险的工具。他们的研究成果发表在血液学领域知名期刊《Blood Advances》上。

研究人员开展这项研究主要运用了回顾性队列研究设计和统计建模方法。他们从多个医疗中心收集了成年（≥18岁）新诊断ALL并接受含天冬酰胺酶诱导化疗患者的临床数据。研究共纳入两个队列：用于建立模型的推导队列（306名患者）和用于检验模型有效性的外部验证队列（94名患者）。研究的核心结局是发生在任何部位的VTE。在数据分析阶段，他们采用了考虑竞争风险（即死亡等其他事件对VTE发生的影响）的考克斯比例风险模型（Cause-specific Cox proportional hazards model），并针对血栓预防措施和研究中心进行了分层处理，以更准确地识别与VTE独立相关的风险因素。最后，他们基于筛选出的关键变量构建了一个30天VTE风险预测模型，并分别在推导和验证队列中评估了该模型的区分度（通过曲线下面积AUC等指标）、预测价值（阴性预测值NPV和阳性预测值PPV）以及风险分层能力。

多变量分析确定独立风险因素

在推导队列的多变量分析中，研究人员发现，在ALL诊断时测量的两个指标是发生VTE的独立预测因子。一个是D-二聚体（D-dimer）水平，当其值大于或等于1微克纤维蛋白原当量单位每毫升（≥1 μg FEU/mL）时，患者发生VTE的风险是低于此值患者的2.64倍（风险比HR 2.64; 95%置信区间CI 1.07-6.5）。另一个指标是血红蛋白（hemoglobin）浓度，其数值每增加1克每分升（1 g/dL），VTE风险相应增加19%（HR 1.19; 95% CI 1.06-1.34）。这意味着，诊断时D-二聚体水平较高和血红蛋白水平较高的患者，在接受天冬酰胺酶治疗期间面临更大的血栓形成风险。

风险预测模型的建立与表现

基于上述发现，研究团队构建了一个简单的风险评分模型。该模型成功地将患者划分为不同的风险层次。在推导队列中，根据评分划分的低风险组患者，其30天VTE累积发生率仅为4%（95% CI 0.72-12%），而高风险组患者的30天VTE累积发生率则高达20%（95% CI 14-27%），两者差异显著。模型在外部验证队列中也观察到了类似的趋势，其区分风险的效能（AUC为0.56）与推导队列一致，表明模型具有一定的普适性。

模型的预测价值

在预测准确性方面，该模型展现出极高的阴性预测价值。具体而言，在推导队列中，如果模型预测某患者30天内不发生VTE，其预测正确的概率（阴性预测值NPV）高达96%；在验证队列中，这一数值也达到93%。这意味着模型能够非常可靠地识别出那些真正低风险、可能无需过度强化预防措施的患者。相比之下，模型的阳性预测值（PPV）在两个队列中均为20%，说明在被模型判定为高风险的患者中，最终有20%确实发生了VTE。虽然阳性预测值相对较低，但这在疾病发生率本身并非极高的人群的风险预测中是常见现象，模型的主要价值在于有效筛出低风险人群。

综上所述，这项研究成功地建立并外部验证了一个简洁实用的临床风险预测模型。该模型仅利用患者诊断时易于获取的两个实验室指标——D-二聚体和血红蛋白，即可有效对接受天冬酰胺酶诱导治疗的ALL患者进行VTE风险分层。其最重要的临床意义在于极高的阴性预测值，能够帮助医生自信地识别出VTE低风险患者，从而可能避免在这部分患者中不必要的抗凝治疗及其带来的出血风险。同时，对于识别出的高风险患者，医生可以加强监测或考虑更积极的预防策略。这项研究为实现ALL治疗过程中VTE预防的个体化、精准化迈出了重要一步，为改善患者治疗安全性和结局提供了有价值的决策支持工具。未来，在前瞻性研究中对这一模型进行进一步验证和优化，将有望使其更好地服务于临床实践。