综述：可乐定和右美托咪定在周围神经阻滞中安全性的 preclinical 证据系统性回顾

本综述系统回顾了临床前证据，探讨了α2肾上腺素能受体激动剂（可乐定和右美托咪定）作为周围神经阻滞（PNB）佐剂的安全性。结果表明，在健康神经上，即使剂量超过临床常用量（>2 μg kg?1），这两种药物也相对安全，且在临床相关剂量（≤2 μg kg?1）下可能通过抗炎、抗凋亡等机制发挥神经保护作用。然而，在已受损的神经病变模型中，它们可能加剧脱髓鞘和炎症等神经毒性。研究强调需谨慎选择患者和剂量，并呼吁更多高质量研究，尤其关注病变神经的安全性。

　　

背景

为了延长阻滞持续时间并提高阻滞质量，在周围神经阻滞中使用药物佐剂已变得非常普遍。其中，α₂肾上腺素能受体激动剂，特别是可乐定和右美托咪定，经常被使用。尽管临床研究表明它们能增强镇痛效果，但关于其神经毒性或神经保护潜力的担忧仍然存在，尤其是在受损的神经上。本系统性综述旨在综合关于这些药物安全性的临床前证据。

方法

本研究遵循了系统评价的首选报告项目指南。检索了包括PubMed、CENTRAL、Embase和Scopus在内的数据库，检索时间截至2025年7月13日，并辅以参考文献筛选和大语言模型查询。纳入了检查神经周围可乐定或右美托咪定的临床前体内和体外研究。评估的结果包括神经毒性指标和神经保护指标。使用SYRCLE工具和叙述性评估对偏倚风险进行了评价。

结果

共纳入25项研究。体外研究表明，高剂量的α₂激动剂可在体外诱导直接毒性，但在体内研究中，即使剂量超过临床用量，也未证明有神经毒性。相反，与未治疗组相比，α₂激动剂显示出能减少细胞凋亡、轴突变性和炎症，但这种保护作用仅在神经内注射后的临床相关浓度下观察到。相比之下，在已有神经损伤的模型中，α₂激动剂与加剧的脱髓鞘和炎症相关。

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  体外研究证据
  六项体外研究表明，当高浓度（可乐定66.6 μg ml^?1；右美托咪定 >23.37 μg ml^?1）应用于细胞培养时，α₂激动剂会以时间依赖的方式产生神经毒性效应。然而，在低于临床遇到的浓度下，右美托咪定通过抗凋亡、促存活和抗炎途径显示出明确的神经保护作用。这些体外研究结果需谨慎解读，因为体内细胞由于生理扩散屏障和血管清除机制，不会直接暴露于如此高浓度的药物中。
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  体内研究证据
  十九项体内研究主要在啮齿类动物模型中进行。研究结果显示，在健康神经上，即使使用高达40-50 μg kg^?1的剂量，也未观察到神经毒性。相反，α₂激动剂表现出一定的保护作用：
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    脱髓鞘：右美托咪定的影响呈剂量和时间依赖性。早期（24-48小时）可以减轻局部麻醉药引起的髓鞘水肿，在第七天显示出对延迟性脱髓鞘的保护作用，但到第十四天时，所有组的髓鞘损伤均消失，表明随时间推移出现恢复。
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    轴突损伤：类似地，在24小时内，右美托咪定能显著减少由局部麻醉药暴露引起的轴突破坏和水肿。到第十四天，所有组均未报告轴突损伤。
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    细胞死亡（凋亡）：右美托咪定在24小时内能降低与局部麻醉药暴露相关的神经元凋亡率，并伴随Caspase-3表达的减少。
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    炎症：在急性期（注射后30-90分钟），右美托咪定通过抑制核因子κB的核转位，以剂量依赖的方式限制炎症信号，导致促炎细胞因子如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的信使核糖核酸和蛋白水平降低。这种抗炎作用在注射后24小时乃至4周内持续存在。
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  神经损伤模型中的发现
  在慢性神经损伤模型中，α₂激动剂表现出抗炎和神经保护作用。神经损伤后，α₂肾上腺素能受体在损伤部位变得明显，而可乐定的给药显著减少了神经和背根神经节中的免疫反应细胞数量。其机制涉及选择性靶向促炎途径，同时保留与神经再生相关的机制。右美托咪定则通过激活AMP活化蛋白激酶通路发挥作用，改善线粒体功能，增强抗氧化防御，并调节线粒体动力学。这些作用共同导致细胞凋亡减少、轴突和髓鞘结构保留以及功能恢复改善。
  然而，在已存在神经病变的情况下，例如糖尿病神经病变模型中，高剂量的α₂激动剂与局部麻醉药联用会导致更严重的脱髓鞘、轴突密度降低以及促炎细胞因子水平升高，表明预先存在的神经病理可能改变其风险-获益平衡。

讨论

主要发现是，当用于健康的外周神经时，α₂激动剂作为周围神经阻滞的佐剂相对安全，并且可能对神经完整性产生剂量依赖的保护作用。然而，这种保护作用在两周后基本消退，可能临床意义不显著。在神经受损的情况下，其抗炎作用更为持久，但大多数有益结果是在远高于临床常用剂量下获得的。值得注意的是，在神经病变模型中，α₂激动剂可能加剧神经毒性。因此，直接将临床前发现外推至临床实践是困难的，对于有潜在神经病变的患者尤其需要谨慎。

结论

临床前证据表明，神经周围给予可乐定和右美托咪定在健康神经上是安全的，甚至在超过临床相关浓度时也可能如此，并且在临床相关剂量下可能对神经内损伤发挥神经保护作用。然而，在神经病变的背景下，这些药物在任何剂量下都可能加剧神经毒性。这些发现强调了临床实践中谨慎剂量选择和患者选择的重要性，并指出该领域需要进一步的研究。