一项关于金刚烷胺治疗帕金森病中左旋多巴引起的运动障碍的长期疗效的荟萃分析

《Clinical Parkinsonism & Related Disorders》：A meta-analysis of the long-term efficacy of Amantadine for Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease

阿曼替汀通过系统综述和Meta分析评估其对帕金森病（PD）患者左旋多巴诱导性运动障碍（LID）的长期疗效，发现短期显著改善UPDRS IV评分和“ON”时间，但随时间疗效减弱，并伴随头痛、尿路感染等副作用风险增加。

　　### 阿米替林在帕金森病患者中治疗左旋多巴诱发运动障碍（LID）的长期效果研究

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种常见的神经系统疾病，其主要特征包括运动障碍和非运动症状。该疾病主要影响大脑中产生多巴胺的神经元，导致患者出现震颤、僵硬、运动迟缓等症状。随着病情的发展，左旋多巴（Levodopa）成为PD治疗的首选药物，因为它能够补充大脑中缺乏的多巴胺，从而改善患者的运动功能。然而，长期使用左旋多巴可能会引发一系列副作用，其中最显著的就是左旋多巴诱发运动障碍（Levodopa-Induced Dyskinesia, LID）。LID通常表现为不自主的、异常的运动，如舞蹈样动作和肌肉痉挛，这些症状可能严重影响患者的生活质量。

在这一背景下，阿米替林（Amantadine）作为一种常用的辅助药物，因其在减少LID方面的潜在效果而受到关注。阿米替林主要通过影响N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，调节大脑中某些区域的神经活动。此外，它还能够增强多巴胺的释放并延缓其再吸收，同时对血清素和去甲肾上腺素的再吸收也有一定的抑制作用。这些作用机制使得阿米替林在改善运动功能和减少LID方面具有一定的潜力。然而，目前关于阿米替林在治疗LID方面的长期效果的研究仍存在一定的局限性，因此本研究通过系统综述和荟萃分析的方法，旨在更全面地评估阿米替林的长期疗效和安全性。

### 研究方法与数据来源

本研究通过检索Medline、PubMed、Scopus和Web of Science四个数据库，筛选出所有关于阿米替林在治疗LID方面的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。研究的时间范围设定为2004年12月31日至2024年12月31日，未对语言、研究对象特征或研究设计类型进行限制。为了确保全面性，还对相关文献的参考文献和已有荟萃分析进行了回顾。最终，共筛选出101篇文献，其中20篇符合纳入标准，成为本研究的分析对象。

在纳入研究的过程中，我们排除了动物实验、非英文发表、非RCT设计、以及研究对象或研究结果与LID无关的文献。这些研究共涉及837名PD患者，其中363名接受了阿米替林治疗，377名接受了左旋多巴单用治疗，另有97名在交叉试验中同时接受了两种治疗。研究对象的年龄范围在59至68岁之间，平均年龄为63.7岁。平均患病时间约为10.7年，范围在8.4至17.8年之间。这些数据为我们提供了对阿米替林在不同患者群体中的应用情况的基本了解。

在数据分析方面，我们采用标准化均值差异（Standardized Mean Differences, SMDs）作为主要的衡量指标，以比较阿米替林治疗组与左旋多巴单用组之间的差异。SMDs被用于评估所有连续型结果，包括UPDRS（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）和MDS-UPDRS（Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）的第四部分（Part IV），以及每日“ON”时间和“OFF”时间等关键指标。我们还分析了其他次要结果，如UPDRS/MDS-UPDRS的第三部分（Part III）和第四部分a（Part IVa），以及统一运动障碍评分（Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS）的总分。

为了评估研究的异质性，我们使用了χ2检验和I2统计量，同时结合相应的P值进行分析。基于异质性和样本量的差异，我们采用了随机效应模型和逆方差方法进行分析。统计学显著性通过双侧P值进行判断，当P值小于0.05时，认为结果具有统计学意义。此外，我们还使用了森林图（Forest Plots）来可视化阿米替林与各结果之间的关联性。对于数据分布的正态性检验，我们采用了Shapiro-Wilk检验，以确保结果的可靠性。

为了进一步评估研究的稳健性和质量，我们进行了亚组分析和敏感性分析。亚组分析基于阿米替林的剂量（以200mg/天为阈值）和研究设计（交叉设计或平行设计），结果表明这些因素对主要结果的影响并不显著。敏感性分析则通过逐一排除研究，观察对主要结果的影响，结果同样显示，除了阿米替林制剂的不同外，其他因素对结果的影响较小。此外，我们还绘制了漏斗图（Funnel Plots）以评估发表偏倚，结果显示没有明显的不对称性，说明研究结果较为可靠。

### 研究结果与分析

在主要结果中，我们发现阿米替林在治疗LID方面具有一定的效果。在治疗16周内，阿米替林组与左旋多巴单用组在UPDRS/MDS-UPDRS第四部分的SMD为-0.73分（95%置信区间为-0.98至-0.47，P<0.0001），表明阿米替林在减少LID方面具有显著的疗效。然而，随着治疗时间的延长，大多数结果的效应量逐渐减弱，说明阿米替林的长期效果可能不如短期治疗明显。

在每日“ON”时间方面，阿米替林组的SMD为-0.41小时（95%置信区间为-0.64至-0.17，P=0.0008）和-0.42小时（95%置信区间为-0.62至-0.22，P<0.0001），表明阿米替林能够减少患者在“ON”状态下的异常运动时间。相反，在每日“OFF”时间方面，阿米替林组的SMD为-0.35小时（95%置信区间为-0.65至-0.06，P=0.0181）和-0.30小时（95%置信区间为-0.49至-0.11，P=0.0016），表明阿米替林可能有助于减少患者在“OFF”状态下的时间，从而提高其运动能力和独立性。然而，随着治疗时间的延长，这些效应量逐渐减小，说明阿米替林的长期效果可能不如短期治疗显著。

在次要结果中，阿米替林与UPDRS/MDS-UPDRS第三部分的SMD为-0.27分（95%置信区间为-0.51至-0.03，P=0.027），表明阿米替林在改善患者的整体运动功能方面也有一定的作用。然而，由于数据量有限，进一步的分析未能进行。此外，阿米替林在UDysRS总分上的SMD为-0.69分（95%置信区间为-1.10至-0.27，P=0.0011）、-0.58分（95%置信区间为-0.89至-0.28，P=0.0002）和-0.48分（95%置信区间为-0.77至-0.19，P=0.0013），表明阿米替林在减少运动障碍的严重程度和频率方面具有一定的效果。然而，这些效应量随着时间的推移而逐渐减小，说明阿米替林的长期效果可能不如短期治疗显著。

在安全性方面，11项研究报告了阿米替林的不良事件（Adverse Events, AEs），其中许多不良事件与帕金森病本身的症状重叠。例如，头痛、困惑、情绪变化、加重的运动障碍、尿潴留、尿路感染、睡眠障碍、过度出汗、皮肤反应、恶心和/或呕吐、水肿和头晕等不良事件被广泛报告。此外，便秘、口干、幻觉和/或精神障碍、失衡和/或跌倒等不良事件也被部分研究提及。这些不良事件的存在表明，阿米替林的使用可能带来额外的不适，尤其是在长期治疗过程中，不良事件的发生率和严重程度可能增加。

### 讨论与临床意义

本研究的结果表明，阿米替林在减少LID方面具有一定的短期效果，但其长期效果可能不如短期治疗显著。在治疗16周内，阿米替林组在UPDRS/MDS-UPDRS第四部分上的SMD为-0.73分，表明阿米替林能够显著改善患者的运动障碍。然而，在38至101周的长期治疗中，SMD降至-0.36分，且不具有统计学意义，说明阿米替林的长期效果可能逐渐减弱。这种效应量的减小可能与药物的代谢、患者对药物的耐受性或病情的进展有关。

此外，阿米替林在减少每日“OFF”时间方面也表现出一定的效果，但这种效果随着时间的推移而减弱。这表明，虽然阿米替林在短期内有助于改善患者的运动状态，但长期使用可能无法维持同样的效果。相比之下，阿米替林在减少每日“ON”时间中的异常运动方面效果较为稳定，说明其在改善患者运动控制方面具有一定的持续性。

在临床应用方面，阿米替林的疗效和安全性需要综合考虑。尽管它在短期内能够显著改善患者的运动障碍，但长期使用可能导致更多的不良事件，从而影响患者的生活质量。因此，未来的研究应关注阿米替林的长期安全性和有效性，并探索如何优化其剂量和使用方式，以减少不良事件的发生率。此外，研究还应考虑不同患者群体（如女性、年轻患者、老年患者和不同种族群体）对阿米替林的反应，以及如何在不同阶段的PD患者中更有效地使用该药物。

帕金森病的全球患病率正在迅速上升，预计到2050年将影响2520万人。因此，开发安全有效的长期治疗方案对于改善患者的生活质量至关重要。阿米替林作为一种辅助药物，其在减少LID方面的效果为临床提供了新的选择。然而，由于其长期效果的不确定性，未来的研究需要进一步探索阿米替林的长期应用，并结合其他治疗手段，以提供更全面的治疗方案。

本研究的结果也为未来的临床试验提供了方向。首先，需要更多的长期研究数据，以评估阿米替林在治疗LID方面的长期效果。其次，研究应更加关注阿米替林的不良事件，尤其是随着剂量增加而可能加剧的副作用。此外，研究还应考虑不同患者群体的特征，如性别、年龄和种族，以更全面地了解阿米替林的疗效和安全性。最后，未来的研究应探索更有效的阿米替林给药方式，如交叉治疗（reboot effect），以克服其长期效果减弱的问题。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了关于阿米替林在治疗LID方面的初步证据，但仍存在一些局限性。首先，研究中缺乏长期的临床数据，尤其是在超过25周的治疗后，相关研究数据较少。其次，纳入研究的异质性较高，这可能影响结果的稳定性。此外，由于缺乏个体临床试验数据，我们无法进行更深入的统计分析，也无法全面评估阿米替林对患者生活质量、心理健康、睡眠和疲劳等方面的影响。

未来的研究应着重于解决这些局限性。首先，需要收集更多关于阿米替林长期应用的数据，以评估其在不同时间段内的效果。其次，研究应更加关注阿米替林的不良事件，并探索如何通过优化剂量或使用方式来减少这些副作用。此外，研究还应考虑不同患者群体的特征，以更全面地了解阿米替林的疗效和安全性。最后，探索更有效的阿米替林给药方式，如交叉治疗，可能有助于克服其长期效果减弱的问题。

总之，本研究为阿米替林在治疗LID方面的长期效果提供了新的视角，同时也指出了其在临床应用中需要注意的事项。未来的研究应进一步探索阿米替林的长期应用，并结合其他治疗手段，以提供更全面的治疗方案，从而改善帕金森病患者的生活质量。