综述：纳米材料在糖尿病并发症管理中的应用

本综述系统阐述了纳米材料（NMs）在糖尿病并发症管理中的前沿应用，重点介绍了有机（聚合物、脂质、蛋白质）、无机（金属/金属氧化物、陶瓷、碳基）及复合纳米材料（如水凝胶）的独特性质（如量子尺寸效应、表面效应）及其在药物递送系统（NDDS）设计中的核心原则（载体选择、尺寸控制、表面工程、响应性设计）。文章详细分析了NMs在糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）、足部溃疡（DFU）、心血管疾病（CVDs）和神经病变等主要并发症中的创新治疗策略，包括靶向给药、抗纤维化、抗炎、抗菌、促进组织修复和神经保护等作用，凸显了其通过克服传统疗法瓶颈（如生物利用度低、靶向性差）来改善患者预后的巨大潜力。

　　

引言

糖尿病（DM）作为一种全球流行的代谢性疾病，其并发症如糖尿病肾病（DN）、心血管疾病（CVDs）、视网膜病变（DR）、糖尿病足（DFU）和神经病变（DPN）等，由于复杂的病理微环境（如慢性炎症、氧化应激、晚期糖基化终末产物AGEs积累），给传统治疗带来了巨大挑战。纳米材料（NMs）凭借其量子尺寸效应、表面效应、高比表面积和可修饰性等独特性质，为糖尿病并发症的精准管理带来了新机遇。它们不仅能作为高效药物载体实现靶向递送，其本身也可作为治疗剂或诊断探针，实现诊疗一体化。

纳米材料的分类与特性

NMs可根据其成分和结构分为有机、无机、碳基及复合纳米材料等。

1.1. 有机纳米材料

有机NMs主要包括聚合物、脂质和蛋白质结构的纳米材料，具有良好的生物相容性、可生物降解性和易功能化修饰的特点。

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  聚合物纳米颗粒（NPs）：如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖（CS）和聚乙二醇（PEG）。PLGA NPs具有可调节的降解速率、高药物包封率和易于表面功能化等优点，广泛应用于DN、DFU和DR的治疗。例如，PLGA NPs封装药物可有效延缓药物在肠道中的释放，并通过表面修饰策略减少非靶向摄取。
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  脂质基NPs：包括脂质体、固体脂质纳米粒（SLN）和外泌体（Exosomes）。脂质NPs（LNPs）采用模块化配方设计，可通过静电相互作用实现药物装载。外泌体作为天然的脂质NPs，在细胞间通讯中扮演重要角色，具有高循环稳定性和穿越胃肠道屏障的能力，能有效提高口服药物的生物利用度。例如，牛奶来源的外泌体可用于递送胰岛素，抵抗胃肠道环境，显著提高胰岛素生物利用度。
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  蛋白质NPs：利用天然蛋白质（如白蛋白）或工程化蛋白质结构构建。白蛋白作为药物载体具有无毒、无免疫原性和可生物降解的特性。例如，胰岛素负载的PLGA NPs经工程化人白蛋白修饰后，可改善与新生儿Fc受体（FcRn）的结合和转运，增强口服抗糖尿病效果。

1.2. 无机纳米材料

无机NMs包括金属/金属氧化物、陶瓷和碳基材料，具有易于合成、表面功能化方便和稳定的理化性质。

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  金属和金属氧化物NPs：如金纳米颗粒（AuNPs）和银纳米颗粒（AgNPs）。AuNPs具有良好的生物相容性、低毒性和生物稳定性，其表面等离子共振（SPR）效应可用于生物传感、光学成像和光热治疗。AgNPs则表现出有效的抗菌性能。金属氧化物NPs（如氧化锌、氧化铈）也显示出抗菌和抗氧化特性。
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  陶瓷NPs：如介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），具有高比表面积、易于功能化和良好的生物相容性，可作为优异的药物、基因、蛋白质和成像试剂载体，并能保护蛋白质和肽类制剂免受外部变性。
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  碳基NMs（CBNs）：包括碳点（CDs）、石墨烯量子点（GQDs）、富勒烯、碳纳米管（CNTs）和石墨烯等。不同维度的CBNs（0D, 1D, 2D）展现出独特的物理化学性质，如稳定的荧光、高导电性和高光热效率。例如，GQDs可通过破坏STAT3/Periostin/ERK通路抑制病理性视网膜新生血管形成；富勒烯-PEG缀合物可在可见光照射下高效产生活性氧（ROS）。

1.3. 复合纳米材料

复合NMs通过有机和无机组分的协同组合，可克服单一材料的局限性，整合诊断、治疗和响应释放等多种功能。

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  杂化NPs：例如，将聚阳离子树枝状聚合物接枝到MSNs表面形成的纳米载体，可增强与细菌膜的静电相互作用，解决传统抗生素难以穿透细菌膜和生物膜的问题。
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  水凝胶复合纳米平台：将NPs（如聚合物NPs、金属NPs）负载到水凝胶中，可结合NPs的高载药量、刺激响应性和靶向能力与水凝胶的多孔网络和生物相容性。这种平台能促进各种生物活性物质（如小分子药物、肽、蛋白质和核酸）的高效包封，并通过内部和外部刺激（如磁场、pH、光、氧化还原条件）实现按需药物释放，适用于伤口愈合和组织再生等生物医学场景。

纳米药物递送系统的设计

纳米药物递送系统的设计需综合考虑载体选择、尺寸形态控制、表面工程和释放机制，以适应糖尿病并发症的独特病理环境。

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  载体选择：需基于并发症的生理/病理屏障（如肾小球滤过屏障GFB、血视网膜屏障BRB）和所需药物作用时间进行选择。优先考虑可完全降解的材料（如PLGA）以降低肝肾毒性，或使用低免疫原性载体（如外泌体）避免免疫激活。
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  尺寸与形态控制：NPs的尺寸直接影响其血液循环时间和组织穿透能力。超小尺寸（<10 nm）的NPs可被肾小球滤过，用于DN的足细胞靶向；中小尺寸（50-200 nm）的NPs可利用增强的渗透和滞留（EPR）效应在病灶部位富集，适用于糖尿病伤口和局部病变。
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  表面工程：通过PEG化修饰可延长NPs的循环半衰期；通过修饰特异性配体（如抗体、多肽）可实现主动靶向，增强纳米药物与靶细胞或组织的特异性结合能力。
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  响应性设计：利用糖尿病并发症病灶微环境的特异性信号（如弱酸性pH、高ROS水平、过表达酶）实现药物的精准释放。例如，pH响应性载体可在酸性伤口或炎症微环境中通过化学键断裂触发药物释放；ROS响应性载体可利用硫缩酮键等ROS敏感化学键的断裂，在氧化应激升高的部位实现精确药物释放并消耗ROS。

纳米材料在糖尿病并发症中的应用

3.1. 糖尿病肾病（DN）

DN的治疗需要综合调控血糖稳态、血流动力学稳定和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性。NPs的尺寸对其肾脏靶向至关重要。尺寸在30-80 nm的NPs可被肾小管截留，减少肝毒性。通过被动靶向（利用渗透性和滞留效应）或主动靶向（使用特异性配体，如cRGD靶向足细胞）可实现肾脏特异性药物递送。例如，超小型聚合物纳米载体（5-30 nm）可穿越GFB，递送地塞米松修复受损的足细胞。此外，负载藏花酸的PLGA NPs（CT-PLGA-NPs）可通过降低肾脏组织中MCP-1、TNF-α、TGF-β等炎症和纤维化因子的表达，发挥抗纤维化和抗炎作用。

3.2. 糖尿病视网膜病变（DR）

DR的特征是血视网膜屏障破坏、黄斑水肿和病理性新生血管形成。血管内皮生长因子（VEGF）的过表达在其中起关键作用。纳米技术为克服眼部屏障（角膜、结膜、BRB）提供了新工具。例如，VEGF靶向的金纳米颗粒可持续释放药物，抑制视网膜新生血管，且无视网膜毒性。葡萄糖响应的水凝胶（Cu-PEI/siMyD88@GEMA-ConA）可清除ROS，抑制视网膜色素上皮（RPE）细胞焦亡，并通过沉默MyD88表达协同降低VEGF水平，重塑视网膜微环境。负载阿帕替尼的透明质酸-牛血清白蛋白NPs（HA-Apa-BSA-NPs）可通过局部给药与CD44靶点主动结合，作为侵入性玻璃体内注射的替代疗法。

3.3. 糖尿病足溃疡（DFU）

DFU由于神经病变、血管病变和细菌感染导致伤口难以愈合。纳米复合材料策略，特别是纳米复合水凝胶，在改善伤口愈合和重塑微环境方面取得快速发展。例如，近红外（NIR）刺激响应的复合水凝胶（LIN@PG@PDA）可通过NIR激光照射控制利格列汀的释放速率，激活上皮-间质转化（EMT）并增强血管生成。由聚多巴胺修饰的AgNPs、聚苯胺和聚乙烯醇构建的导电水凝胶（PDA@AgNPs/CPHs）具有抗菌、促进血管生成和加速胶原沉积的作用。针对DFU常见的缺氧和感染问题，负载二氧化铈NPs（CeO₂ NPs）和万古霉素的酶杂交水凝胶能持续消耗ROS并抑制感染；而基于聚离子液体的微针（PILMN-Chl）结合小球藻的光合产氧作用，可同时解决细菌感染和伤口缺氧问题。

3.4. 糖尿病心血管疾病（CVDs）

糖尿病心肌病以心肌代谢异常、氧化应激和微血管病变为特征。负载海藻酸丙二醇酯硫酸酯（PSS）的PLGA NPs（PSS-NP）可有效抑制AGEs及其受体（RAGE）的表达，降低促炎细胞因子和氧化应激水平，改善糖尿病心肌病的冠状动脉微循环障碍。酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）具有抗氧化潜力，可减轻高糖诱导的心肌细胞肥厚和纤维化反应。通过超声靶向微泡破坏（UTMD）技术增强aFGF-NPs的心肌靶向性，能有效预防糖尿病心肌病的转变。此外，吸入给药的钙磷酸盐NPs（CaPs）可穿越肺屏障进入心肌，释放治疗性模拟肽，恢复心脏功能。纳米化的雷帕霉素（Rapatar）可通过激活AMPK、ERK和STAT3通路，保护心脏免受缺血/再灌注损伤。

3.5. 糖尿病神经病变（DPN）

DPN表现为远端感觉和运动功能障碍。VEGF可诱导神经血管生成，对糖尿病神经病变具有保护作用。负载VEGF的ROS响应性金纳米点（AuNDs-VEGF）可保持VEGF的生物活性并实现持续释放，改善坐骨神经结构和功能，减轻腓肠肌萎缩。四足体框架核酸（tFNAs）作为白藜芦醇（RSV）的载体，可提高其稳定性和水溶性，通过调节氧化还原稳态和生物能量代谢，改善db/db小鼠的感觉功能并促进神经再生。纳米姜黄素（nCUR）与胰岛素联用可通过调节免疫炎症通路、减少巨噬细胞浸润和NLRP3炎症小体激活来缓解DPN。间充质干细胞（MSC）来源的外泌体可通过其携带的miRNA靶向TLR4/NF-κB通路，抑制神经血管功能障碍并促进功能恢复。

总结与展望

纳米材料在糖尿病并发症治疗中展现出广阔前景，其通过精准的药物递送和智能响应设计，有望克服传统疗法的瓶颈。然而，其临床转化仍面临挑战，包括大规模生产的质量控制、复杂体内环境下的稳定性与靶向效率、以及长期生物安全性和代谢途径的深入研究。未来应致力于开发响应并发症微环境的智能纳米系统，深入开展体内代谢动力学和机制毒理学研究，并推动针对患者个体差异的个性化纳米药物设计，最终为糖尿病并发症的临床管理范式带来变革。