基于丘脑核团的脑龄预测新框架：整合可解释随机森林回归与保形预测的ICeX方法

《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：The ICeX framework: Brain Age Estimation from Thalamic Nuclei with Conformalized and eXplainable Random Forest Regression

本研究针对传统脑龄预测模型依赖全脑特征、缺乏可解释性和不确定性量化的问题，开发了名为ICeX的创新框架。该研究利用人脑连接组计划（HCP）中630名健康年轻成人的高分辨率MRI数据，以丘脑核团体积为特征训练随机森林回归（RFR）模型，并结合SHAP特征归因和保形预测（CP）技术。结果显示模型平均绝对误差（MAE）为2.77年，90%预测区间覆盖率达90.77%，成功识别左侧外侧膝状体、左侧旁带核和右侧腹内侧核等关键丘脑核团。ICeX框架首次实现了脑龄预测的个体化解释与不确定性量化，为神经退行性疾病的早期检测提供了可靠工具。

　　

随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病的早期识别成为脑科学研究的重要挑战。大脑年龄（Brain Age）作为反映大脑健康状况的生物标志物，通过比较预测脑龄与实际年龄的差异（即脑龄差，BAG），能够有效识别偏离正常衰老轨迹的个体，为阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病的早期诊断提供重要线索。

然而，传统脑龄预测模型存在明显局限性。大多数模型依赖于全脑特征（如总体积、平均皮层厚度等），可能忽略特定脑区的细微变化。这些"黑箱"模型缺乏可解释性，临床医生难以理解预测结果的生物学基础。同时，模型通常只提供点估计而缺乏不确定性量化，无法评估预测结果的可靠性。

为了解决这些问题，来自意大利Magnia Graecia大学的研究团队在《Computer Methods and Programs in Biomedicine》上发表了一项创新研究，提出了名为ICeX（Individual Conformalized Explanations）的新型脑龄预测框架。该研究的核心创新在于将焦点放在丘脑这一关键脑结构上。

丘脑作为大脑的"信息中转站"，由多个功能特异的核团组成，在注意、记忆、感觉运动协调等认知功能中发挥关键作用。研究表明，不同丘脑核团对衰老的敏感性存在差异，且与多种神经系统疾病密切相关。这使得丘脑成为脑龄研究的理想靶点。

研究方法上，团队利用人脑连接组计划（HCP）Young Adult S1200队列的630名22-36岁健康志愿者的高分辨率T1加权磁共振成像数据，通过FreeSurfer(v7.1)管道将双侧丘脑分割为25个核团，提取其原始体积作为特征。研究采用随机森林回归（RFR）进行脑龄预测，并通过超参数优化获得最佳模型配置。为增强模型可解释性，使用SHAP（Shapley Additive Explanations）方法进行特征归因分析；为量化不确定性，引入保形预测（Conformal Prediction）技术生成个体化预测区间。最终整合这些组件形成ICeX框架，实现对脑龄预测的透明化解释和可靠性评估。

随机森林回归模型性能

研究比较了基于全丘脑体积和丘脑核团体积的两种模型。结果显示，核团级别模型表现更优，测试集上平均绝对误差（MAE）为2.77年，均方误差（MSE）为11.01年²，预测区间宽度为11.03年，覆盖率达到90.77%。相比之下，全丘脑模型MAE为2.85年，区间宽度12.26年，覆盖率为93.08%。这表明更精细的解剖分区有助于提升预测精度。

全局特征重要性分析

通过SHAP分析识别出对脑龄预测最重要的丘脑核团。左侧外侧膝状体核（Left-LGN）、左侧旁带核（Left-Pt）和右侧腹内侧核（Right-VM） consistently emerged as the most influential features。左侧LGN体积减小与较高的预测脑龄相关，符合该核团在衰老过程中易发生萎缩的生物学特性。有趣的是，左侧Pt呈现相反模式，较大体积对应较高预测脑龄，可能反映了代偿性结构重组。

局部解释与特征相关性

研究还评估了特征相关性对SHAP解释的影响。通过层次聚类和相关性分析（|r|>0.6为阈值），发现尽管部分丘脑核团体积存在相关性，但局部SHAP解释保持稳定，Rank-Biased Overlap（RBO）相似度指标显示高度一致性，证明模型对多重共线性具有鲁棒性。

保形预测与不确定性量化

基于MAPIE（Model-Agnostic Prediction Interval Estimation）库实现的保形预测为每个个体生成了可靠的预测区间。关键核团（如Left-LGN、Left-Pt、Right-VM）的预测区间可视化显示，模型在体积极端值处不确定性较大，中间范围预测更稳定，符合预期统计特性。

个体化保形解释（ICeX）

ICeX框架的核心创新在于整合SHAP局部解释与保形预测区间。以三个代表性个体为例（BAG分别为-7.78年、-0.06年和6.6年），研究展示了如何在不同不确定性水平下分析特征贡献的稳定性。结果显示，某些核团（如Left-Pt、Right-LD）在不同预测边界保持稳定的贡献排名，而其他特征（如Right-VM、Left-VA）的贡献程度随不确定性水平变化，反映了模型对个体差异的适应性。

该研究的讨论部分强调了ICeX框架的多重优势。与以往研究相比，该方法在保持竞争力的预测精度（MAE=2.77年）的同时，实现了可解释性与不确定性量化的统一。传统脑龄模型或专注于性能优化（如Niu等多模态框架MAE达1.38年），或尝试不确定性量化（如Palma的分位数回归），或探索可解释性（如Joo的Grad-CAM），但很少能全面兼顾这些维度。

研究同时指出了若干局限性。HCP年轻成人队列的年龄范围较窄（22-36岁），限制了模型在生命周期中的泛化能力。虽然未进行颅内体积（ICV）标准化保留了生物学可解释性，但可能影响对异质性人群的适用性。此外，丘脑核团的分割精度依赖于FreeSurfer管道，在不同MRI协议下的稳定性需要进一步验证。

结论部分，研究者强调ICeX为脑龄估计提供了透明、可靠且生物学基础扎实的新范式。通过聚焦丘脑这一具有明确功能分区的结构，框架产生的解释易于与已知的神经解剖学和疾病机制关联，增强了临床转化潜力。未来工作将扩展至生命周期队列和临床人群，验证其在神经退行性疾病早期识别中的实用价值。

这项研究的意义不仅在于方法学创新，更在于推动了脑龄预测向个性化、透明化和临床可信化方向发展，为精准神经医学提供了有力工具。