溴化吡啶斯的明在心力衰竭患者中的药效学、安全性与耐受性研究

《Current Stem Cell Research & Therapy》：Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Pyridostigmine Bromide in Heart Failure

本研究针对心力衰竭患者交感迷走神经失衡的治疗难题，开展了为期8周的随机双盲临床试验，探讨溴化吡啶斯的明对红细胞乙酰胆碱酯酶活性及心脏自主神经功能的调节作用。结果显示，虽然药物显著抑制乙酰胆碱酯酶活性并引起轻度胆碱能副作用，但未能改善运动后心率恢复等关键生理指标，为心血管疾病中胆碱能干预策略的优化提供了重要临床依据。

　　

心力衰竭作为全球公共卫生的重大挑战，其发病率持续攀升，尽管现代医学在β受体阻滞剂等交感神经抑制治疗方面取得进展，但患者死亡率仍居高不下。这种治疗困境的根源在于心脏自主神经系统的显著失衡——交感神经过度激活伴随迷走神经功能抑制，形成恶性循环。尤为关键的是，现有药物虽能抑制交感神经，却无法有效恢复 parasympathetic（副交感神经）活性，导致心脏保护机制存在明显短板。

在这一背景下，溴化吡啶斯的明（pyridostigmine bromide）这一短效氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase）抑制剂进入研究者视野。该药物已获FDA批准用于重症肌无力治疗，其作用机制是通过抑制突触间隙乙酰胆碱降解，增强毒蕈碱和烟碱受体介导的胆碱能信号传导。早期研究显示，单次给药可改善冠心病患者的心肌缺血，并能增强 postural orthostatic tachycardia syndrome（POTS，体位性心动过速综合征）患者的心率恢复能力。然而，这种胆碱能增强效应在长期治疗中能否持续？其安全性和耐受性如何？这些关键问题尚未在慢性心力衰竭人群中得到系统解答。

为此，纽约大学格罗斯曼医学院研究团队在《Current Stem Cell Research》发表了突破性研究。他们设计了一项前瞻性、剂量递增、强制滴定的双盲二期随机临床试验，旨在评估8周内每日间歇性服用溴化吡啶斯的明（15、30、60毫克，每日三次）对慢性收缩性心力衰竭患者的多维度影响。研究聚焦三大核心领域：红细胞乙酰胆碱酯酶活性变化（直接药效学指标）、胆碱能过量症状（安全性指标），以及通过运动后心率恢复（HRR1）和心率变异性（HRV）等测量的心脏自主神经功能（生理学指标）。

研究团队采用了多项关键技术方法：通过最大负荷 treadmill exercise（跑步机运动测试）量化HRR1；利用数字心电图记录结合快速傅里叶变换分析频域指标（LF、HF功率等）和时域指标（SDNN、rMSSD等）；采用放射法精准测定红细胞乙酰胆碱酯酶活性；并运用标准化胆碱能副作用评分量表系统评估耐受性。研究对象为33名左心室射血分数低于35%的 ambulatory（门诊）患者，平均年龄55岁，在严格遵循指南导向药物治疗基础上，被随机分配至药物组或安慰剂组。

研究参与者特征显示均衡可比

筛选的50名受试者中，33名符合条件者被随机分组。两组在年龄、左心室射血分数（平均23%）、纽约心功能分级及基础用药方面无显著差异，保证了结果可比性。6名受试者未能完成终点评估，但药物依从性高达89%以上，且两组达到最高剂量（60毫克，每日三次）的耐受比例相当（75% vs 82%），排除了依从性差异对结果的干扰。

运动后心率恢复未见组间差异

作为核心评价指标，运动后1分钟心率恢复（HRR1）的变化备受关注。虽然药物组在治疗4周后HRR1较基线显著改善（增加4.65 min^-1），但安慰剂组也呈现上升趋势（2.62 min^-1），最终组间差异未达统计学意义（p=0.53）。这一结果表明，长期给药未能复制急性研究中观察到的 parasympathetic 增强效应。

自主神经平衡指标保持稳定

对心率变异性参数的深入分析进一步佐证了上述发现。无论是时域指标（SDNN、pNN50、rMSSD）还是频域指标（LF功率、HF功率、LF/HF比值），治疗组与安慰剂组均无显著差异。甚至呼吸性窦性心律不齐指标（E/I比值）也未受药物影响，提示溴化吡啶斯的明对静息状态下的心脏迷走神经张力调节作用有限。

乙酰胆碱酯酶抑制与生理效应脱节

药效学检测呈现鲜明对比：药物组红细胞乙酰胆碱酯酶活性较基线下降22%，而安慰剂组反上升20%，组间差异极显著（p<0.001）。然而，这种强效酶抑制并未转化为预期的生理学改善——乙酰胆碱酯酶活性变化与HRR1改善程度无相关性。同时，血浆儿茶酚胺水平两组间也无差异，表明药物未显著影响交感神经活性。

安全性与耐受性特征明确

安全性数据显示，药物组胆碱能症状评分显著高于安慰剂组（p<0.001），主要表现为胃肠道不适病例数增加（11例 vs 5例）。但其他安全性参数（心电图间隔、肺功能、实验室检查）未见组间差异，且严重不良事件发生率低，无治疗相关严重不良事件发生，证实了中长期给药的相对安全性。

这项研究的重要价值在于首次揭示了短期与长期胆碱能干预的效应差异。8周治疗虽能持续抑制乙酰胆碱酯酶活性，却未能改变关键生理指标，这可能与心肌细胞毒蕈碱受体下调、血脑屏障功能改变或慢性炎症状态等多因素相关。研究结果提示，单纯增强胆碱能信号传导可能不足以逆转心力衰竭 established（既定）的自主神经重构，未来需要探索更精准的神经调节策略。

该研究的创新性在于采用 forced titration（强制滴定）设计系统评估剂量效应，同时整合药效学生物标志物与生理功能指标，为心血管领域胆碱能药物研发提供了范式转换。尽管结果未支持溴化吡啶斯的明直接用于心力衰竭治疗，但为理解自主神经调节的复杂机制提供了关键临床证据，将推动针对 sympathovagal imbalance（交感迷走神经失衡）的下一代治疗策略诞生。