综述：靶向膜及相关结构克服耐药性的治疗策略

《Drug Discovery Today》：Therapeutic approaches to addressing drug resistance by targeting membranes and associated structures

本综述系统阐述了以细胞膜（及其相关结构）为靶点克服耐药性的前沿策略。文章聚焦于膜靶向疗法（如抗菌肽（AMPs））通过静电作用（靶向带负电荷的磷脂如磷脂酰丝氨酸（PS））破坏病原体或肿瘤细胞膜完整性、克服传统药物耐药性的独特优势（如无需胞内渗透），并展望了多技术整合的未来发展方向。

　　

靶向膜及相关结构克服耐药性的治疗策略

引言

细胞膜作为细胞与外部环境之间的天然屏障，在细胞识别、物质运输和信号转导等基本细胞活动中扮演着至关重要的角色。它由异质性的磷脂、甾醇和跨膜蛋白共同构成（图1a）。细胞膜功能障碍与多种疾病密切相关，这使其成为药理学干预的关键靶点。

与靶向其他细胞器的疗法相比，靶向膜治疗具有一系列独特优势，例如药物无需穿透细胞。此外，肿瘤部位与健康细胞之间在膜组成上存在固有的结构差异，包括电势差和特定受体表达的差异，这为选择性破坏靶细胞提供了基础。

磷脂双分子层主要由甘油磷脂构成，其分类由极性头部基团决定，例如磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸（PS）（图1b）。这种结构差异是药物设计的基础。在健康的哺乳动物细胞中，带负电荷的磷脂主要存在于内膜小叶。然而，细菌细胞质膜的最外层小叶则具有高比例的带负电荷头部基团的脂质，如磷脂酰甘油（PG）、心磷脂和PS。此外，革兰氏阳性菌表面的磷壁酸和革兰氏阴性菌细胞壁中的脂多糖（LPS）也带有显著的负电荷。在癌细胞中，细胞质膜内外小叶的不对称性被破坏，导致带负电的PS在细胞膜表面过度表达。其他阴离子分子（如O-糖基化粘蛋白、唾液酸化神经节苷脂、硫酸乙酰肝素和唾液酸残基）的增加也共同导致了癌细胞膜表面负电荷的增强。膜靶向剂与细菌或癌细胞带负电表面之间的静电相互作用，构成了其对细菌靶标而非哺乳动物细胞具有选择性亲和力的主要驱动力（图1c）。

膜靶向治疗在抗菌领域的应用

膜靶向剂与脂质双分子层膜相互作用，通过破坏膜的结构和功能来发挥其生物学效应。此类相互作用可能涉及破坏细胞膜的完整性、调节其通透性，或作为载体促进其他药物分子的跨膜运输。

阳离子基团增强了与带负电荷膜的相互作用。达托霉素是一种抗生素，它能与带负电的细菌脂质结合，并在细菌膜内发生寡聚化。这些膜靶向剂所带电荷有助于选择性扰动靶细胞膜而非哺乳动物细胞膜，从而降低治疗相关的毒性。此外，膜靶向剂的疏水性在影响膜功能和完整性方面起着关键作用。当它们穿过膜时，抗菌肽（AMPs）及其模拟肽的疏水区域促进其渗透到脂质双层的疏水内部，导致细菌膜去极化和透化。

抗癌肽

多肽与癌细胞膜上带负电荷磷脂之间的相互作用增强了细胞膜的通透性，导致细胞质泄漏并最终引起细胞死亡。某些抗癌肽通过特异性结合癌细胞膜上暴露的带负电PS而表现出细胞毒性。抗癌肽能够在癌细胞内诱导活性氧（ROS）的产生，从而引发内质网应激和线粒体功能障碍。

抗病毒肽

一类作为抗菌肽模拟物的肽模拟物（peptoid），对包膜病毒（如寨卡病毒和基孔肯雅病毒）显示出抗病毒活性。这些发现表明肽模拟物的作用机制涉及其与病毒膜组分的相互作用。脂质体渗漏实验用于量化膜破坏程度，结果显示含有PS的脂质体对肽模拟物处理表现出显著的敏感性。这些结果表明肽模拟物模拟了抗菌肽的作用，并通过破坏病毒包膜来发挥抗病毒效应。

结论与展望

针对细胞膜的药物设计可以增强其功效和特异性，同时最大限度地减少对正常细胞的损伤。例如，抗菌肽（AMPs）主要通过破坏靶细胞的细胞膜来发挥其抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性。这种作用机制基于靶细胞膜组成和结构的差异，使得能够选择性作用于病原体或肿瘤细胞，从而减少不良反应。未来，将各种技术整合到实验实践中将是膜靶向策略发展的关键方向。