综述：铜配合物在癌症治疗中的研究进展

《Drug Discovery Today》：Advances in copper complexes in cancer treatment

本综述系统阐述了铜配合物作为抗癌化合物的最新研究进展，重点探讨了其通过诱导细胞凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）等多种机制对抗实体瘤（如乳腺癌、肺癌等）的作用，并总结了其结构-活性关系及分子靶点，为开发低毒、高效的新型金属药物提供了重要参考。

　　

引言

顺铂（cisplatin）的广泛应用虽在癌症治疗中取得显著成效，但其严重的副作用和耐药性问题促使科研人员转向非铂类金属药物的开发。铜（Copper）作为人体必需微量元素，因其独特的氧化还原特性和在细胞增殖、血管生成中的关键作用，成为抗癌药物设计的新宠。与铂类药物相比，铜配合物通常具有更低的系统毒性、更好的生物相容性以及克服耐药机制的潜力。近年来，随着“铜死亡”（cuproptosis）新概念的提出，铜在癌症细胞死亡中的作用被重新审视，为设计针对不敏感肿瘤的新疗法开辟了道路。

临床前研究：体外研究

过去两年（2023-2025年）的研究报道了多种新型铜配合物在体外对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和脑癌等多种实体瘤细胞表现出显著的抗癌活性。这些化合物源自不同的有机配体，如缩氨基硫脲（thiosemicarbazones）、1,10-菲啰啉（1,10-phenanthrolines）、N-酰基腙（N-acylhydrazones）、吡唑（pyrazoles）、吡啶（pyridines）和靛红二胺（isatin diamines）等。

作用机制

铜基化合物的抗肿瘤特性涉及多种作用机制。其主要机制包括直接与DNA相互作用引起DNA损伤、产生活性氧（ROS）、抑制拓扑异构酶（topoisomerase）和蛋白酶体（proteasome）功能、以及抑制脂质合成。这些作用最终触发肿瘤细胞通过多种途径死亡，包括凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）、副凋亡（paraptosis）以及新近发现的铜死亡（cuproptosis）。铜死亡是一种铜依赖性、不同于已知细胞死亡方式的独特形式，其发现为理解铜的细胞毒性开辟了新视角。

临床前研究：体内研究

尽管体外研究报道众多，但过去两年内关于铜配合物在体内癌症模型中的研究相对较少。已报道的体内研究多集中于评估铜(II)配合物在动物模型中的抗肿瘤效果、生物分布及毒性。例如，Wang等人报道了一系列单核、双核、三核和四核铜配合物，展示了其在体内的潜在应用价值。这些研究为铜配合物向临床应用转化提供了初步的临床前数据支持。

结论

铜配合物是一类具有广阔前景的抗癌剂。其多样化的化学结构允许进行合理的药物设计，以优化其药代动力学性质和靶向性。其多靶点作用机制，特别是新近阐明的铜死亡通路，使其在对抗传统化疗不敏感的肿瘤方面展现出独特优势。未来的研究重点应放在深入探索其详细的作用机制、优化化合物结构以提高选择性和效力，并推进更多可靠的体内研究和临床评估，以加速其向临床应用的转化。