NAT1和NAT2酶活性驱动磺胺甲噁唑N-乙酰化个体差异的研究

《Drug Metabolism and Disposition》：NAT1 and NAT2 Enzyme Activity Drive Interindividual Variability in Sulfamethoxazole N-Acetylation

本综述系统阐述了磺胺甲噁唑（SMX）代谢个体差异的机制，重点解析了N-乙酰转移酶（NAT1/NAT2）基因多态性对N4-乙酰化代谢物（NA-SMX）形成的影响。通过体外肝微粒体（HLM）、S9组分和原代肝细胞（PHH）实验，揭示NAT1活性与SMX代谢相关性更强，为预测药物性肝损伤（DILI）风险提供新视角。

　　

研究亮点

磺胺甲噁唑（SMX）相关特异质性药物性肝损伤（DILI）的机制尚不明确。本研究通过体外实验揭示：在原代人类肝细胞（PHH）中，N₄-乙酰磺胺甲噁唑（NA-SMX）是主要代谢物，且个体间差异达4.2倍！有趣的是，NAT2基因型推断的慢乙酰化表型并不能准确预测NA-SMX生成——9例慢乙酰化者中6例的生成量超过中间乙酰化者均值。而通过探针底物磺胺二甲嘧啶（SMZ）测得的NAT2活性，则能准确区分不同乙酰化表型（p < 0.05）。NAT1和NAT2酶活性（分别以对氨基苯甲酸PABA和SMZ为底物）均与NA-SMX生成显著相关（r = 0.576, p = 0.006；r = 0.459, p = 0.036），且NAT1相关性更强，提示NAT1在SMX代谢中扮演重要角色。新型靶向蛋白质组学定量显示，NAT2蛋白浓度与活性显著相关（两个肽段：r = 0.823, p < 0.0001；r = 0.734, p = 0.0002）。本研究揭示了SMX代谢的个体差异，强调需综合遗传与非遗传因素评估SMX所致DILI风险。

讨论

SMX相关DILI的机制尚未完全阐明，遗传和环境因素可能共同促其发生。识别DILI风险因素对预测和预防至关重要。SMX所致DILI虽罕见，却可导致严重甚至致命后果[29,45]。本研究通过体外人类肝脏系统明确了SMX代谢谱，评估了NAT1和NAT2遗传及酶学差异对NA-SMX生成的影响，并探讨了NAT2蛋白浓度与代谢物形成的关系。