非受体酪氨酸激酶YES1调控有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）的分子机制及其药学意义

《Drug Metabolism and Disposition》：The regulation of organic anion transporting polypeptide 1B1 by non-receptor tyrosine kinase YES1

本研究首次揭示SRC家族激酶特异性成员YES1通过直接相互作用调控肝特异性摄取转运体OATP1B1的酪氨酸磷酸化水平，并发现小窝蛋白1（CAV-1）通过维持脂筏完整性介导YES1对OATP1B1的功能调控，为药物转运体介导的药代动力学改变及药物-药物相互作用（DDI）提供了新机制视角。

　　

亮点

SRC抑制剂影响OATP1B1功能

为评估SRC家族成员对OATP1B1功能的影响，我们首先用不同抑制剂处理HEK293-OATP1B1细胞。如图1A所示，三种测试抑制剂均显著抑制OATP1B1对DCF的摄取。由于SU6656表现出最显著的抑制效果，后续分析均采用该抑制剂。研究发现其抑制效应呈浓度依赖性（图1B）。此外，在SU6656处理的细胞中还观察到OATP1B1摄取活性随处理时间延长而下降的趋势。

讨论

作为介导多种治疗药物肝脏转运的关键摄取转运体，OATP1B1功能改变可能导致其底物药物药代动力学变化。既往通过高通量筛选³⁹和质谱分析²⁰已在OATP1B1序列中鉴定出多个潜在磷酸化位点，但关于调控该转运体的激酶信息仍有限。本研究首次证实YES1（SRC家族成员）通过物理相互作用直接调控OATP1B1的磷酸化状态。值得注意的是，虽然前期研究提示LYN激酶可能参与OATP1B1调控^20,21，但我们的基因敲降和过表达实验明确显示YES1才是特异性调控OATP1B1的SRC家族激酶。

结论

本研究系统阐明了YES1作为OATP1B1关键调控激酶的作用机制：该酪氨酸激酶与OATP1B1发生物理相互作用，而CAV-1可能通过维持脂筏完整性为YES1介导的OATP1B1磷酸化提供构象支持。这一发现为理解药物转运体功能调控网络及临床DDI风险预警提供了新视角。