HIV控制者DNA甲基化景观的全表观基因组关联研究揭示MHC区域调控新机制

《Early Human Development》：DNA methylation landscapes of HIV controllers: an epigenome-wide association study

本研究针对HIV自发控制机制不清的科学难题，通过开展表观基因组关联分析（EWAS），首次在2000HIV多族裔队列中系统描绘了HIV控制者的全血DNA甲基化特征。研究发现MHC区域cg17974398等位点的高甲基化可能通过调控TNF/LTB等免疫基因表达，介导遗传变异rs3131018-C对HIV控制的促进作用。该研究为理解表观遗传在HIV免疫调控中的作用提供了新视角，对开发靶向治疗策略具有重要意义。

　　

在艾滋病防治领域，有一群特殊的感染者被称为"HIV控制者"—他们能够在无需抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下，自发地将病毒载量控制在极低水平。这种罕见的自然现象为开发艾滋病功能性治愈策略提供了重要线索，但其背后的免疫调控机制至今尚未完全阐明。传统研究多聚焦于遗传因素，如HLA（人类白细胞抗原）基因多态性对HIV控制的影响，然而表观遗传调控特别是DNA甲基化在这一过程中的作用仍知之甚少。

为破解这一科学难题，由德国感染研究中心（HZI）与汉诺威医学院（MHH）联合成立的个体化感染医学中心（CiiM）领衔的国际研究团队，利用2000HIV研究队列这一目前最大的HIV感染者多组学数据库，开展了首项针对HIV控制者的全表观基因组关联研究（EWAS）。该研究创新性地整合了DNA甲基化、基因表达、血浆蛋白质组和免疫细胞表型等多维度数据，系统揭示了DNA甲基化在HIV自发控制中的关键作用。

研究人员主要采用Illumina MethylationEPIC芯片技术对全血样本进行DNA甲基化检测，结合严格的质量控制流程，最终纳入1778名不同族裔的HIV感染者（包括111名HIV控制者和1667名ART治疗的病毒抑制者）。通过表观基因组关联分析、差异甲基化区域（DMR）鉴定、表达数量性状甲基化（eQTM）分析等技术手段，并结合孟德尔随机化（MR）和中介分析等生物信息学方法，深入探索了甲基化与HIV控制的因果关系。

全血DNA甲基化特征揭示族群特异性模式

研究首先在西方欧洲裔人群中发现597个与HIV控制显著相关的差异甲基化位点（DMS），其中3个位点（cg04784635、cg13131185、cg07189782）在经过多重检验校正后仍保持显著。值得注意的是，cg07189782位于过氧化物酶3（PRDX3）基因内，该基因在病毒复制和炎症调控中发挥重要作用。跨族裔分析显示，HIV控制者的甲基化特征具有明显的族群特异性，尤其在亚洲人群中差异最为显著。

MHC区域甲基化介导遗传调控机制

通过差异甲基化区域分析，研究团队在主要组织相容性复合体（MHC）区域鉴定出3个关键区域，其中包含肿瘤坏死因子（TNF）和淋巴毒素β（LTB）等重要免疫基因。这些区域的超甲基化状态在HIV控制者中普遍存在，且在不同HIV控制者亚型（包括精英控制器、病毒控制器和短暂控制器）中表现出重叠的甲基化特征。更为重要的是，孟德尔随机化分析发现，MHC区域的rs3131018-C遗传变异可能通过促进cg17974398位点的超甲基化，进而影响HIV控制。

多组学整合揭示功能调控网络

研究人员进一步整合转录组、蛋白质组和免疫表型数据，发现cg07189782的超甲基化与颗粒酶H（GZMH）、TNF受体超家族成员17（TNFRSF17）等血浆蛋白水平降低显著相关。同时，该位点还与CD4⁺T细胞上PD-1、HLA-DR等免疫激活标志物的表达呈负相关，提示其可能通过调节T细胞功能状态影响HIV控制。

研究结论与意义

这项发表在《柳叶刀》子刊的重要研究，首次系统描绘了HIV控制者的全基因组DNA甲基化景观，揭示了MHC区域表观遗传调控在HIV自发控制中的核心作用。研究发现不仅证实了TNF/LTB等经典炎症通路的重要性，还发现了PRDX3等新的潜在调控靶点。更重要的是，研究通过多组学整合和孟德尔随机化分析，为表观遗传变异的因果推断提供了有力证据。

该研究的创新之处在于：首次在大型多族裔队列中系统分析HIV控制者的表观遗传特征；发现MHC区域甲基化可能介导遗传因素对HIV控制的影响；揭示族群特异性甲基化模式对精准医疗的启示意义。这些发现不仅深化了对HIV自然控制机制的理解，也为开发基于表观遗传调控的艾滋病治疗新策略提供了重要理论基础。

尽管研究存在样本量有限、缺乏纵向数据等局限性，但其建立的多组学分析框架和发现的表观遗传标志物，为未来HIV治愈研究指明了新方向。特别是在精准医疗背景下，理解不同人群的特异性表观遗传调控机制，将有助于开发更加个性化的艾滋病治疗策略。随着表观遗传编辑等新技术的不断发展，针对特定甲基化位点的干预可能成为实现艾滋病功能性治愈的新途径。