心脏磁共振成像性状的全基因组关联研究系统综述：心血管结构与功能遗传学新见解

《Early Human Development》：A systematic review of GWAS on CMR imaging traits: genetic insights into cardiovascular structure, function, and diseases

本刊推荐：为解决心脏结构与功能遗传基础不明确的问题，研究人员系统综述了17项基于心脏磁共振（CMR）的全基因组关联研究（GWAS），鉴定出149个风险位点，发现TTN和BAG3等基因主导心室性状，而ELN特异性调控主动脉特性，为心血管疾病（CVD）的精准防治提供了新视角。

　　

心血管疾病（CVD）是全球死亡的首要原因，每年导致约1790万人死亡，占全球总死亡数的31%。面对这一重大健康挑战，精准诊断工具和有效治疗策略的需求日益迫切。近年来，全基因组关联研究（GWAS）革命性地改变了我们对包括心血管疾病在内的复杂疾病遗传基础的理解。与此同时，心脏磁共振（CMR）成像作为一种非侵入性技术，能够以高精度和可重复性量化心脏结构和功能，为在大型生物样本库中进行遗传研究提供了独特机会。

尽管CMR与GWAS的结合深化了我们对心脏形态和功能遗传决定因素的认识，但现有研究往往局限于特定心脏腔室或孤立性状，缺乏对全心脏CMR衍生表型所识别遗传位点的综合整合，也缺少对相关基因及其与心血管疾病结局关系的交叉比较。因此，研究人员开展了首项针对CMR基础心脏性状GWAS的系统综述，旨在绘制心脏形状、大小和功能遗传关联的图谱，并探究已识别位点与心血管疾病的关系。

研究方法概述

本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，检索了PubMed和Embase数据库中截至2024年4月的相关文献。检索策略结合了“心脏磁共振”、“心脏MRI”、“CMR”、“全基因组关联研究”、“GWAS”和“遗传”等关键词。初检获得135条记录，手动检索补充5条，共140条记录。经过严格的纳入和排除标准筛选（如研究类型、语言、全文可及性等），最终有17项研究被纳入分析。研究人员从这些研究中提取了作者、年份、样本量、人群特征等关键信息，并记录了评估的心脏性状。通过FUMA软件，利用位置映射、表达数量性状基因座（eQTL）数据和MAGMA基因水平关联分析等方法，将单核苷酸多态性（SNP）映射到基因，并采用评分系统优先考虑候选基因。此外，还利用GenCC和GWAS Catalog数据库查询了与心血管疾病及其他医学状况的关联。本研究未进行统计分析，也未涉及伦理审批。

研究结果

纳入研究与心脏性状概览

分析共纳入17项CMR GWAS研究，单个研究的样本量在6765至43,230人之间，人群主要为欧洲裔。这些研究涵盖了大多数主要心脏结构，其中基于左心室（LV）的性状研究最多（10项），其次是主动脉（4项）、右心室（RV）（3项）和心房测量（左心房[LA]2项，右心房[RA]1项）。测量的心脏性状包括心室容积参数（舒张末期容积[EDV]、收缩末期容积[ESV]、射血分数[EF]）、结构特征（心肌质量、室壁厚度、小梁结构）和功能指标（主动脉扩张性、应变、心房排空分数）。使用PRISMA改良标准进行的偏倚风险评估显示，大多数研究方法学质量较高，15项研究为低偏倚风险。

各研究中的常见基因

在所有研究中，出现频率最高的基因是TTN（47.1%的研究），其次是BAG3（35.3%）。弹性蛋白基因（ELN）在23.5%的研究中出现，但主要与主动脉性状（如直径、面积、前向峰值流速、应变和扩张性）相关。PRDM6、ALDH2和FHOD3也分别在23.5%的研究中被优先考虑。 obscurin基因（OBSCN）、TBX5、DMPK和TBX3各占17.6%。ATXN2和NKX2-5在11.8%的研究中较为普遍。在不同心脏腔室中，左心室的研究数量最多（10项），但主动脉在排名前30的基因中数量最多，表明其遗传关联更具多样性。

与特定心脏性状常见相关的基因

在左心室中，共有78个基因与CMR基础性状相关。染色体2上的TTN与15种左心室性状相关，其次是BAG3，与14种性状相关。与右心室相关的基因包括染色体17上的CDC27（8种性状），以及染色体1上的OBSCN和染色体2上的TTN（各7种性状）。影响主动脉的关键基因主要是染色体7上的ELN（9种性状相关）。由于左心房和右心房研究中显著关联相对较少，染色体10上的ANKRD1与3种左心房性状相关，而NKX2-5（染色体5）、TBX3（染色体12）和MYL4（染色体17）与4种右心房性状相关。

心脏性状中的跨腔室遗传关联

研究发现了可能影响多个心脏腔室机制的基因。大多数基因在左心室和右心室中存在共同关联。值得注意的是，在左、右心室性状中均发现的基因包括PTPN11、TMEM43、BAG3、TTN、FHOD3、TBX5、ATXN2、ALDH2和DMPK。其他腔室之间也存在关联，例如GOSR2基因与右心室和主动脉均相关，突显其在心血管结构完整性和疾病变异中的潜在作用。

基因描述及其与疾病的关联

研究人员进一步探讨了关键基因的功能及其与脑血管、自身免疫和更广泛医学疾病（除心血管疾病外）的关联。例如，TTN编码肌联蛋白，对肌节完整性和心肌弹性至关重要，其截断变异是扩张型心肌病（DCM）的主要原因，并与心房颤动（AF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）相关。BAG3对蛋白质稳态和心肌细胞收缩至关重要，其变异与HFpEF和肌原纤维肌病相关。ELN编码弹性蛋白，是维持主动脉弹性的关键细胞外基质蛋白，其变异与主动脉瓣上狭窄和主动脉瘤相关。其他基因如PRDM6、FHOD3、PTPN11、TBX5等也在心脏发育、信号传导和各种疾病中发挥重要作用。

研究结论与意义

这项系统综述通过分析17项研究，识别出149个与不同心脏腔室CMR衍生性状相关的风险位点，提供了心脏结构与功能遗传关联的全面概览。研究发现，如TTN、BAG3、PTPN11和TMEM43等显著基因与左、右心室性状均相关，主要涉及结构功能和细胞信号通路。而像ELN等基因则特异性与主动脉性状相关，突显其在主动脉弹性和功能中的作用。GWAS数据与CMR性状的整合提供了详细的遗传图谱，将这些性状与如DCM和心力衰竭等心血管疾病联系起来。这些发现强调了心血管健康与脑血管及代谢疾病之间的相互关联，体现了这些遗传标志物的多效性。

本研究确定的遗传变异可能为个性化心血管医学提供信息，尽管需要进一步研究来确认其临床相关性。将TTN截断变异、BAG3变异和ELN变异等纳入多基因风险评分（PRS），可能增强风险分层能力，实现对心血管疾病的主动管理。除了诊断，对PRDM6和FHOD3等基因的机制研究揭示了新的治疗机会。这些发现与新兴的精准心脏病学框架相一致，并强调了遗传学在指导针对心血管疾病谱系的定制干预措施方面的潜力。

尽管本综述提供了可靠的心脏性状遗传图谱，但仍存在一些局限性，如纳入研究的人群主要为欧洲裔，可能限制结果在其他族裔群体中的普适性；不同研究在表型分析方案和分析方法上存在异质性；以及研究重点不均，过度集中于左心室性状。这些局限性凸显了对更多样化队列和标准化方法的需求。未来的研究应优先关注几个关键方向：扩大对代表性不足人群的招募以确保遗传发现的公平适用性；开展纵向研究以阐明遗传易感性如何随时间与环境因素相互作用；整合多组学方法以提供更深入的基因功能机制见解；最后，将这些遗传发现转化为临床应用将需要开发和验证多基因风险评分及靶向疗法。

总之，这项系统综述提供了基于CMR的GWAS所衍生的心脏结构与功能遗传关联的综合图谱，通过识别关键遗传变异及其与心脏性状的关联，增强了我们对心血管疾病和其他医学状况背后遗传结构的理解。这些发现为未来研究推进个性化医疗、风险分层和治疗开发奠定了基础，以实现对心血管疾病更精准和有效的管理。未来的研究应侧重于功能验证、多组学整合以及纳入多样化人群，以进一步推动该领域发展并改善全球心血管结局。