化学损伤史增强肺部对PM2.5吸入的易感性：为被忽视的脆弱人群进行风险评估提供毒理学证据

《Environment International》：Chemical injury history increases pulmonary susceptibility to PM2.5 inhalation: Toxicological evidence for risk assessment in a neglected vulnerable population

本研究针对环境健康风险评估中常被忽视的有化学性肺损伤史人群，探讨了PM2.5暴露对其肺部健康的叠加风险。研究人员通过建立PHMG-P诱导的小鼠肺损伤模型并后续进行PM2.5吸入暴露，发现既往化学损伤会显著加剧PM5引发的肺部炎症和纤维化，其机制涉及IL-4/IL-13信号通路、巨噬细胞替代激活以及上游调控因子EGR1和IGF1的激活。该研究为将化学暴露史纳入脆弱人群定义提供了关键科学依据，对完善环境健康风险评估框架具有重要意义。

　　

当我们谈论空气污染对健康的影响时，常常会关注老年人、儿童以及患有哮喘等呼吸系统疾病的群体，他们被公认为需要特别保护的脆弱人群。然而，有一类人群的健康风险长期被环境健康风险评估体系所忽视——他们就是那些曾经因接触消毒剂、工业化学品等而遭受过化学性肺损伤的个体。现实生活中，无论是曾暴露于加湿器消毒剂事件的幸存者，还是工作中接触异氰酸酯、二氧化硅粉尘等而患上职业性肺病的工人，他们的肺部可能已经留下了“旧伤”。这些“旧伤”是否会让他们在面对日常生活中常见的空气污染物，尤其是细颗粒物PM_2.5时，变得更加不堪一击？这个问题成为了韩国毒性研究所呼吸安全研究中心Dong Im Kim、Mi-Kyung Song、Jin-Seop Kim、Ji Eun Yuk、Jun Woo Kim、Jiwon Choi、Jiyoung Park和Kyuhong Lee等研究人员关注的焦点，他们的研究成果发表在环境健康领域的权威期刊《Environment International》上。

为了回答这个问题，研究团队设计了一项严谨的动物实验。他们首先使用聚六亚甲基胍磷酸盐（PHMG-P，一种曾导致韩国加湿器消毒剂相关肺损伤事件的化学物质）对小鼠进行气管内滴注，以模拟化学性肺损伤。一周后，让这些肺部已受损的小鼠通过鼻吸方式暴露于高浓度的PM_2.5（浓度约为8.88 ± 1.77 mg/m3）中，每天6小时，持续两周。研究人员随后系统性地评估了这种连续暴露对小鼠肺部的影响。

本研究的关键技术方法主要包括：建立化学物（PHMG-P）诱导的小鼠肺损伤模型；使用实时烟尘发生器（miniCAST）生成并表征PM_2.5（包括其形态、粒径、有机碳/元素碳比例及多环芳烃含量）；采用鼻腔专用吸入暴露系统进行PM_2.5的体内暴露；通过支气管肺泡灌洗进行炎症细胞计数和细胞因子（如IL-4, IL-6, IL-13等）水平的酶联免疫吸附测定；对肺组织进行组织病理学分析（H&E, PAS, Masson's trichrome染色）和评分；利用RNA测序进行转录组学分析，并应用 ingenuity pathway analysis (IPA) 进行通路和上游调控因子分析。

3.1. PM 2.5成分与暴露

研究人员首先对他们所使用的PM_2.5进行了详细表征。这些颗粒主要是碳基结构，形状像纠缠的线球，直径约为100纳米。分析显示，其有机碳/元素碳比值为1.12，并且含有总量为36.39 ng/μg的多种多环芳烃（PAHs），其中芴和芘的含量最高。这些特征模拟了现实世界中由交通排放、燃烧等过程产生的城市PM_2.5。

3.2. PM2.5吸入对化学诱导肺损伤模型中肺重量和细胞组成的影响

实验过程中，所有小鼠均未死亡，体重也没有显著变化。然而，在肺部已有化学损伤的小鼠中，后续的PM_2.5暴露导致了相对肺重量的增加，并且支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞和淋巴细胞比例呈现上升趋势。这表明PM_2.5在已受损的肺部诱发了额外的炎症反应。

3.3. 支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子谱

细胞因子水平的检测揭示了不同暴露组的独特模式。单独PM_2.5暴露升高了干扰素-γ（IFN-γ）、IL-4、IL-17和CXCL1/KC的水平。而单独化学损伤则引起了更广泛的促炎和Th2相关细胞因子的增加。最关键的是，在化学损伤的基础上再暴露于PM_2.5（联合暴露组），IL-4、IL-13、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和CXCL1/KC的水平相较于单纯化学损伤组有进一步的显著升高。这提示PM_2.5暴露对化学性炎症起到了叠加或协同的放大作用。

3.4. 肺组织的组织病理学变化

组织切片观察提供了最直观的证据。单独化学损伤引起了粘液细胞增生、支气管肺泡增生和肉芽肿性炎症。单独PM_2.5暴露则未引起明显的病理改变。然而，联合暴露显著加剧了肺部病变，表现为更严重的支气管肺泡增生和肺纤维化。协同指数计算表明，这些病变的加重是协同效应（SI > 1）所致。

3.5. PM2.5在化学肺损伤中引起的转录组学改变

为了深入探究机制，研究人员进行了转录组测序分析。结果显示，联合暴露组出现了最多数量的差异表达基因。通路分析发现，与单纯化学损伤组共享的通路包括胶原生物合成，而与单纯PM_2.5暴露组共享的通路则指向巨噬细胞替代激活和IL-4/IL-13信号通路。更重要的是，上游调控因子分析鉴定出早期生长反应蛋白1（EGR1）和胰岛素样生长因子1（IGF1）是联合暴露组中特异性激活的关键调控因子。它们可能通过调控一系列与纤维化、炎症和氧化应激相关的下游基因，在加剧肺部损伤中扮演了核心角色。网络分析进一步表明，联合暴露可能通过汇聚并放大由PM_2.5和化学物单独暴露所激活的不同信号（如涉及SMAD3, YAP1, RELA, STAT6等调控因子的信号），最终突破了激活EGR1和IGF1的阈值，从而驱动了协同的病理反应。

综上所述，这项研究有力地证明，既往的化学性肺损伤会显著增加个体对PM_2.5的易感性。这种协同效应在病理上表现为加重的肺部炎症、支气管肺泡增生和肺纤维化，在分子机制上涉及Th2型免疫应答的增强、巨噬细胞的替代激活，以及EGR1和IGF1等关键上游调控因子的激活。该研究的深刻意义在于，它首次在毒理学层面上为“化学暴露史应作为定义空气污染脆弱人群的一个重要指标”提供了坚实的证据。当前的环境健康风险评估指南和空气质量管理政策普遍未将这一人群纳入保护范围。因此，这项研究呼吁监管机构和公共卫生决策者重新审视和拓展“脆弱人群”的定义，将化工厂工人、消毒剂使用者、职业病患者等有特定化学暴露史的个体考虑在内，从而制定出更精准、更公平的公共卫生保护策略，更好地应对真实世界中复杂的复合暴露环境。未来研究可进一步探索长期低剂量PM_2.5暴露的影响，以及不同年龄、性别和遗传背景下的个体差异。