蛙源环肽作为选择性matriptase抑制剂的构效关系与分子机制研究

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Structural Insights into Frog Skin-Derived Cyclic Peptides as Selective Matriptase Inhibitors

本文系统研究了源自蛙皮Bowman-Birk抑制剂（HV-BBI）的环肽对matriptase（MT）的高选择性抑制作用。研究发现化合物6（13肽）展现纳摩尔级抑制活性（Ki=8.5 nM）和千倍级选择性（优于TMPRSS6），并通过分子动力学（MD）模拟揭示了其关键结合残基（Lys5/Ser6/Ile7/Arg10）和C端酰胺基的重要作用，为开发高选择性MT抑制剂提供了新策略。

　　

Highlight

In vitroinhibitory activity and selectivity

为了深入探究已报道的三种HV-BBI截短变体（6、6和6*）的特异性，我们首先测定了它们对matriptase（MT）和TMPRSS6的抑制常数（K_i）（表1）。所有化合物对TMPRSS6的抑制活性均较弱，其微摩尔级的K_i值反映了中等抑制效果。尽管肽6是该组化合物中最强的TMPRSS6抑制剂（K_i = 7.9 μM），但它对matriptase仍保持了高达929倍的选择性偏好。

Conclusion

设计高选择性的matriptase抑制剂需要仔细考量其与其他类似丝氨酸蛋白酶的结构差异。环肽的构象由分子内和分子间相互作用共同塑造，必须通过优化来增强结合亲和力。精细调控关键相互作用并确保结构稳定性，对于开发高效且高选择性的matriptase抑制剂至关重要，这将为相关治疗干预开辟新途径。