综述：铁死亡在肺动脉高压发病机制中的作用及其治疗潜力

《European Journal of Pharmacology》：The Role of Ferroptosis in the Pathogenesis of Pulmonary Hypertension and Its Therapeutic Potential

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在肺动脉高压（PH）各亚型发病中的核心作用，聚焦于system xc-/谷胱甘肽（GSH）/GPX4轴、铁代谢等关键通路，并探讨了铁螯合剂、抗氧化剂等靶向治疗策略，为逆转PH血管重塑提供了新视角。

　　

引言

肺动脉高压（PH）是一种由肺血管床结构和功能改变导致的临床综合征，其特征是静息状态下平均肺动脉压（mPAP）超过20 mmHg。根据2022年ESC/ERS指南，PH被分为五大类，其核心病理过程是适应不良的血管重塑。尽管现有药物如内皮素受体拮抗剂、PDE5抑制剂等能缓解症状，但无法逆转血管重塑，因此迫切需要新的治疗策略。铁死亡，作为一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，在PH的病理进程中扮演着关键角色。

分子机制

铁死亡的核心机制是细胞内氧化还原平衡的打破，涉及驱动系统和防御系统。驱动因素主要包括铁代谢异常导致的活性氧（ROS）爆发，以及长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）介导的多不饱和脂肪酸过氧化。防御系统的核心是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），它利用谷胱甘肽（GSH）还原脂质过氧化物。系统xc^-（由SLC7A11和SLC3A2亚基组成）负责将胱氨酸转运入细胞以合成GSH，是GPX4功能的上游关键调控点。

铁死亡与肺动脉高压（PAH）

PAH是PH的一种致命亚型，以显著的肺血管重塑为特征。研究发现，PAH患者的肺动脉内皮细胞（PAECs）表现出促铁死亡表型，包括线粒体形态改变、ACSL4上调和GPX4活性降低。多组学分析进一步证实，铁死亡通过代谢和炎症机制驱动PAH进展。促铁死亡蛋白如电压依赖性阴离子通道2/3（VDAC2/3）和血红素加氧酶-1（HMOX1）与肺血流动力学恶化呈显著正相关。

铁死亡与左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）

PH-LHD最初由左心房压力被动升高引起，逐渐发展为混合性毛细血管前后高血压。研究表明，铁死亡可能通过直接心肌损伤或压力超负荷在PH-LHD的进展中发挥关键作用。

铁死亡与第3类肺动脉高压（与肺部疾病和/或缺氧相关）

第3类PH与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）等肺部疾病和缺氧状态密切相关。现有证据强烈支持铁死亡参与此类PH的发病机制。

铁死亡与慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）

CTEPH涉及纤溶受损、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成等机制。铁死亡作为一种脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已被确立为血栓形成的新调控机制。

铁死亡相关生物标志物在PH中的预后和诊断价值

早期诊断PH对于改善预后至关重要。目前缺乏可靠的诊断和预后生物标志物。近期研究表明，脂质过氧化标志物（如MDA）、铁代谢参数以及GPX4、ACSL4等铁死亡关键蛋白的表达水平，可能有助于PH的早期筛查和分型。

靶向铁死亡的PH治疗策略

靶向铁死亡为PH治疗提供了新思路。主要策略包括：

1. 1.
   铁螯合剂：如去铁胺（DFO），通过螯合细胞内铁离子抑制脂质过氧化。
2. 2.
   抗氧化剂：如Ferrostatin-1和Liproxstatin-1，直接中和脂质过氧化物。
3. 3.
   脂质代谢调节剂：通过调节ACSL4等酶活性，减少易发生脂质过氧化的多不饱和脂肪酸的酯化。

治疗潜力：当前差距与未来方向

铁死亡抑制剂在PH模型中显示出良好的应用前景，如Ferrostatin-1和DFO可通过降低氧化应激、恢复GPX4/SLC7A11表达和线粒体功能来缓解血管重塑。然而，现有抑制剂多靶向单一通路，疗效有限。未来研究应着眼于开发多靶点协同治疗策略，例如将铁死亡抑制剂与现有PH靶向药物联用，以期更有效地逆转血管重塑。

结论与展望

当前研究揭示了铁死亡在PH病理中的重要作用，特别是在晚期PH中观察到组织铁沉积现象。但临床研究却显示PH患者普遍存在铁缺乏，这种铁代谢的矛盾现象（系统性缺乏与组织沉积并存）是未来研究需要解决的关键科学问题。深入理解铁死亡在PH不同亚型中的特异性作用机制，将有助于开发出更精准、有效的靶向治疗和联合治疗方案，为PH患者带来新的希望。