林奇综合征相关上尿路尿路上皮癌的基因型-表型特征解析及其临床意义

《European Urology Oncology》：Genotype-Phenotype Characterization of Lynch Syndrome–associated Upper Tract Urothelial Carcinoma

本文系统阐述了林奇综合征（LS）相关上尿路尿路上皮癌（UTUC）的临床特征，通过对比错配修复（MMR）基因（MSH2/MSH6/MLH1/PMS2）突变携带者与散发性UTUC患者的差异，发现MSH6突变患者发病年龄更大、肿瘤分级更低，且双侧病变在LS-UTUC中更常见（23%）。研究强调UTUC新发病例应进行LS筛查，尤其需关注年龄和癌症史标准的局限性。

　　

^{关键发现与局限性}

在37例LS-UTUC患者中，25例携带MSH2胚系突变，8例为MSH6突变，3例为MLH1突变，1例为PMS2突变。与MSH2突变患者（58.0岁）相比，MSH6突变患者发病年龄更大（68.5岁），既往罹患LS相关癌症的概率更低，且更易表现为低级别肿瘤。LS-UTUC的双侧病变发生率（23%）显著高于散发性UTUC（8%）。免疫组化（IHC）分析显示与胚系突变高度一致：90%的MMR基因胚系突变患者存在错配修复蛋白表达缺失。

^{结论与临床意义}

MSH6胚系突变患者的LS-UTUC发病年龄较晚，个人及家族癌症史较少，这对将年龄作为基因检测筛选标准提出了质疑。鉴于LS相关表型的异质性，任何新发UTUC病例（尤其是双侧病变）都应启动林奇综合征筛查或胚系检测。

^讨论

多数LS-UTUC患者携带MSH2胚系突变。MSH6突变携带者更易发生低级别UTUC且常以UTUC为首发恶性肿瘤，而MSH2突变患者更易既往确诊结肠癌。MMR蛋白免疫组化表达与胚系突变状态的符合率达91%。本研究数据与既往LS-UTUC特征描述一致，包括发病年龄较轻、女性比例较高及输尿管受累更常见等。

^结论

MSH2是LS-UTUC中最常见的突变基因，其携带者发病年龄更早。MSH6突变亚组低级别疾病发生率更高，且常以UTUC为首发癌症。这种自然史差异可能导致MSH6携带者在标准筛查标准下漏诊，对使用年龄或个人史作为LS检测标准提出了挑战。