线粒体NOX4通过氧化还原依赖性结构重塑与纤维化驱动心房颤动

《Free Radical Biology and Medicine》：Mitochondrial NOX4 Drives Atrial Fibrillation via Redox-Dependent Structural Remodeling and Fibrosis

本研究发现线粒体NOX4过表达通过氧化还原敏感性纤维化重构（而非离子通道重构）促进心房颤动（AF）。研究采用转基因小鼠模型证实，线粒体活性氧（ROS）通过诱导间质纤维化和微结构异质性，显著增加自发性和电诱导性AF发生率。该研究揭示了氧化应激在心房重构中的腔室特异性机制，为靶向线粒体NOX4治疗年龄相关性AF提供了新见解。

　　

Highlight

与衰老相关的线粒体NOX4升高促进心房颤动易感性

我们前期研究已证实，靶向线粒体的Nox4转基因（Nox4TG）小鼠心室表现出活性氧（ROS）水平升高。²¹ 为探究心房组织是否呈现类似氧化还原表型，我们进行了MitoSOX染色。与野生型（WT）对照组相比，Nox4TG小鼠心房切片显示线粒体ROS显著增加（图S1A–B）。相反，在线粒体靶向过氧化氢酶（Nox4TG+mCAT）双转基因小鼠中ROS水平降低。

Discussion

本研究揭示了线粒体NOX4过表达在不同心脏腔室中引发差异性反应：与心室肌细胞出现电生理不稳定性和钙处理异常不同，心房肌细胞能保持动作电位稳定性、钠电流密度和传导速度。心房组织主要通过结构性重构（特别是纤维化）形成致心律失常基质。光学标测显示传导速度保持正常，表明纤维化通过引入微结构异质性（而非影响整体传导）促发心律失常。抑制NOX4药物Setanaxib可缩短AF持续时间，验证了其治疗潜力。

Grants

本工作受美国国立卫生研究院基金R01 HL149363资助（致L.L.I）。

CRediT authorship contribution statement

Justus M. Anumonwo: 数据管理。 Nageswara R Madamanchi: 写作-审阅编辑、验证、监督、资源、项目管理、资金获取、形式分析、概念化。 Lori L Isom: 写作-审阅编辑、监督、资源、项目管理、资金获取。 Andrey Lozhkin: 研究实施。 Aleksandr E Vendrov: 研究实施、形式分析。 Roberto Ramos Mondragon: 写作-初稿、研究实施。 Omer Bernfeld: 数据管理。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在可能影响本研究的已知竞争性财务利益或个人关系。