《Genetics in Medicine》：Charting the Phenotypic Landscape of Mitochondrial Diseases through a Systematic Evaluation of Pathogenic Mitochondrial DNA and Nuclear Gene Variants
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线粒体疾病MitoPhen v2数据库扩展至1.59万人群，新增3,940例，涵盖117种基因型及7.5万例表型数据。通过HPO本体构建和PCA分析，揭示6大表型维度，发现111项新基因-表型关联，并验证基于MT-TL1、SLSD、POLG的表型相似度评分在基因型鉴别中的有效性，为复杂遗传病诊断提供新框架。
Thiloka Ratnaike|Siddharth Ramanan|Nour Elkhateeb|Ramya Narayanan|Jenny Yang|Eszter Sara Arany|Manya Mirchandani|Rachael Piper|Katherine Schon|M.Eren Kule|Christopher Gilmartin|Angela Lochmüller|Emogene Shaw|Rita Horváth|Patrick F. Chinnery
英国布里斯托尔大学医院及Weston NHS基金会信托机构儿科神经科
摘要
目的
原发性线粒体疾病（PMD）是由线粒体或核基因组中的变异引起的。基于表型的特定PMD基因型识别仍然具有挑战性，这延长了诊断过程。我们扩展了MitoPhen数据库，以更系统地描述PMD的表型变异。
方法
关于线粒体DNA（mtDNA）疾病、核编码的线粒体疾病以及大规模mtDNA缺失（SLSD）的个体级数据，通过人类表型本体（HPO）术语进行了手动整理，从而生成了MitoPhen v2版本。主成分分析（PCA）总结了系统层面的异常；随后利用HPO层面的富集信息和平均表型相似性得分来区分常见的PMD基因型。
结果
MitoPhen v2版本在原有基础上新增了3,940个个体数据，目前涵盖了1,597篇文献、10,626个个体和117种基因型。在7,586例受影响病例中，记录了72,861个HPO术语。PCA揭示了六个能够捕捉大部分系统层面变异的表型维度。在HPO层面，我们观察到了基因型特异性的富集现象，并发现了111个当前HPO数据库中缺失的基因-表型关联。以MT-TL1、SLSD和POLG为例，表型相似性得分能够可靠地将携带这些基因型的个体与未携带该基因型的个体区分开来。
结论
MitoPhen v2版本实现了对异质性PMD表型的系统化、基于基因型的分析，突显了结构化个体级数据的诊断价值。此类数据集中的表型相似性指标有助于精炼大型罕见病队列中的变异解读，并为其他表型复杂的遗传疾病提供可借鉴的框架。
