新辅助化疗可调节高级别浆液性癌中的肥大细胞表型及免疫细胞浸润情况

《Gynecologic Oncology》：Neoadjuvant chemotherapy modulates mast cell phenotypes and immune infiltration in high-grade serous carcinoma

高级别浆液性癌（HGSC）新辅助化疗（NACT）后免疫微环境动态变化及临床意义。通过单细胞RNA测序、免疫组化及多组学分析发现，NACT显著增加CD8+ T细胞和肥大细胞浸润，尤其是JUN+/TNFRSF12A+亚群，而CD52+ KIT+肥大细胞比例下降。KIT高表达与患者预后不良相关，且可作为NACT治疗响应的生物标志物。研究揭示了NACT通过重塑免疫微环境影响疗效和预后的机制，为靶向肥大细胞治疗提供新思路。

　　高危性浆液性癌（High-grade serous carcinoma, HGSC）是女性中最常见的恶性肿瘤之一，具有高度的侵袭性和较差的预后。随着医学研究的深入，越来越多的证据表明，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在癌症的发展、转移以及治疗反应中扮演着至关重要的角色。TME是由肿瘤细胞与周围支持性组织共同构成的复杂网络，其组成包括免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及多种代谢相关细胞。这些细胞之间的相互作用不仅影响肿瘤的生长和扩散，还对化疗效果产生重要影响。然而，目前对于HGSC患者接受新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NACT）后，TME发生的具体变化仍缺乏系统的研究。

本研究旨在通过整合多组学数据，深入探讨NACT对HGSC患者TME的影响，尤其是免疫细胞浸润模式的变化及其临床意义。研究人员收集了来自河北医科大学第四医院的HGSC患者样本，这些患者在接受NACT后进行了间歇性减瘤手术（Interval Debulking Surgery, IDS）。此外，还结合了三个公开的GEO数据库中的数据（GSE181597、GSE201600和GSE227666），以及对73对配对样本进行的免疫组织化学分析。通过对这些数据的整合分析，研究人员希望揭示NACT如何改变HGSC的免疫微环境，并探索这些变化是否可以作为预测治疗效果或预后的重要指标。

研究采用了一系列先进的生物信息学方法，包括主成分分析（PCA）、差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）筛选、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）以及单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术。这些方法能够帮助研究人员识别出哪些基因在NACT前后发生了显著变化，并进一步分析这些基因在免疫细胞浸润中的作用。此外，通过使用Scissor分析和伪时间分析（Pseudotime Analysis），研究人员能够追踪免疫细胞的发育轨迹，并探讨其在治疗反应中的潜在机制。

研究结果表明，NACT显著改变了HGSC的免疫微环境，特别是在CD8+ T细胞和肥大细胞的浸润方面。CD8+ T细胞是重要的细胞毒性T细胞亚群，其浸润水平通常与良好的预后相关。而肥大细胞则具有双重作用，既可能促进肿瘤的进展，也可能在某些情况下对免疫反应产生积极影响。在NACT后，肥大细胞的浸润显著增加，尤其是在对治疗有良好反应的患者中，KIT基因的表达水平也显著上升。KIT是肥大细胞的标志物之一，其表达水平与不良预后相关。这些发现提示，肥大细胞的浸润可能在NACT后成为重要的预后标志物。

值得注意的是，研究还发现，NACT后肥大细胞的亚群发生了变化，从CD52+ KIT+类型向JUN+和TNFRSF12A+类型转变。这种转变可能反映了肥大细胞在NACT后的功能状态变化，也可能是治疗效果的一个潜在预测因素。研究进一步表明，CD52+ KIT+肥大细胞可能在预测NACT反应方面具有重要作用，而其减少可能与成功的治疗结果相关。这提示，在HGSC的治疗策略中，关注肥大细胞的亚群分布及其表达特征，可能有助于提高治疗效果并改善患者的预后。

此外，研究还对不同类型的免疫细胞进行了分析，包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK cells）以及髓系细胞等。结果发现，NACT后这些免疫细胞的浸润比例均有所增加，表明治疗可能在一定程度上激活了患者的免疫系统。然而，这种激活是否能够转化为临床疗效，仍需进一步研究。同时，研究还发现，某些基因如KIT和ANGPT1在NACT后显著上调，而另一些基因如UBE2C、CEP55、BIRC5等则在NACT后下调，这些基因的变化可能与治疗反应和预后相关。

本研究的局限性在于样本来源的异质性，因为部分样本来自卵巢，而另一些来自腹膜转移灶，这些不同的组织来源可能会影响免疫细胞浸润模式的解读。此外，虽然研究发现肥大细胞可能作为预测NACT反应的生物标志物，但其在治疗反应和预后中的具体作用机制仍有待进一步阐明。未来的研究需要更大规模、更一致的样本队列，以更全面地评估肥大细胞亚群的生物学功能，并探索针对特定肥大细胞表型的治疗策略。

总的来说，本研究通过多组学方法揭示了NACT对HGSC患者TME的动态影响，特别是在免疫细胞浸润模式的变化方面。这些发现不仅为理解HGSC的免疫机制提供了新的视角，也为开发新的治疗策略和改善患者预后提供了潜在的方向。研究强调了肥大细胞在NACT后的复杂作用，并指出其亚群变化可能成为评估治疗效果和预测患者预后的重要指标。未来的研究应进一步探索这些免疫细胞的变化机制，并评估针对特定肥大细胞表型的靶向治疗方案，以期提高HGSC的治疗效果和生存率。