综述：肠-心轴在房颤中的作用：病理生理学、证据与治疗潜力

本综述系统阐述了肠道菌群与心房颤动（AF）之间的双向关系（肠-心轴），揭示了肠道菌群失调通过代谢产物（如TMAO、SCFAs）、胆汁酸信号、炎症通路（如NLRP3 inflammasome）及自主神经调节等机制，促进心房结构/电重构，从而影响AF发生发展。文章还探讨了针对肠道微生态的干预策略（如饮食、益生菌、FMT）的潜在治疗价值，为AF的防治提供了新视角。

　　

肠道菌群：组成与功能

肠道菌群是栖息在人体胃肠道内的复杂微生物生态系统，以结肠为主。它由细菌、病毒和真菌等多种微生物构成，其中细菌以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主。菌群组成自出生开始形成，受环境、遗传和生活方式影响，至3岁左右趋于稳定，但终生会因年龄和饮食等因素而波动。肠道菌群通过发酵未消化碳水化合物产生能量丰富的短链脂肪酸（SCFAs），在维持宿主健康中扮演着至关重要的角色，其功能还包括维持肠道屏障完整性、免疫调节以及产生SCFAs、神经递质和胆汁酸衍生物等多种生物活性代谢物。饮食、抗生素使用等因素均可显著影响其组成。

心房颤动：病理生理学与危险因素

心房颤动（AF）是全球最常见的心律失常，由心房电活动混乱导致心房收缩无效。其主要类型包括可自行终止的阵发性AF、持续超过7天或需要干预的持续性AF，以及医患共同决策后不再尝试转复的永久性AF。AF的发病率和疾病负担巨大，全球患者超过5200万，且与卒中、心力衰竭和死亡风险增加相关。其病理生理机制涉及多重且相互重叠的机制，包括电重构（离子通道功能和表达的改变）、结构重构（心房纤维化和扩张）、自主神经系统影响以及来自肺静脉等部位的局灶性触发活动和折返环路。年龄和遗传是非可改变的危险因素，而高血压、心力衰竭、缺血性心脏病、代谢综合征（特别是肥胖）、以及过量饮酒、低体力活动、睡眠呼吸暂停等生活方式因素则是常见的可改变危险因素。新近证据表明，与年龄相关的肠道菌群改变可能通过减少SCFAs、屏障功能障碍和系统性炎症信号传导增加心房易感性。

肠道菌群失调与心血管疾病

肠道菌群失调是指肠道微生物组成和多样性的破坏，通常表现为微生物丰富度降低和有益菌种的丢失。它可由饮食、抗生素、压力等因素引起，并通过16S rRNA分析等测序技术检测到。菌群失调与系统性炎症和代谢功能障碍相关，大量流行病学和实验研究将其与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等心血管疾病联系起来。菌群失调主要通过产生促炎和血管活性微生物代谢物（如TMAO）、调节宿主免疫反应等机制促进心血管病理变化。例如，TMAO可激活核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子释放，并促进NLRP3炎症小体激活和心脏组织纤维化。相反，由纤维发酵菌产生的SCFAs（如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）则具有心脏保护作用，但其水平在菌群失调时常降低。菌群失调还会破坏胆汁酸代谢，增加肠道通透性，促进细菌内毒素如脂多糖（LPS）进入血液循环，放大系统性炎症。在特定心血管疾病中，如心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病和肥胖/代谢综合征，均观察到特征性的肠道菌群改变。

心房颤动中的肠道菌群特征

新兴数据表明，心房颤动与肠道菌群的特定改变相关。大规模人群队列研究发现，AF患者与健康对照者相比，其微生物组成存在显著但细微的差异，例如AF患者中Enorma、Clostridium等菌属的相对丰度较高。然而，菌群α多样性（丰富度和香农多样性指数）在AF与非AF参与者之间未见显著差异。较小的研究也报告了持续性AF患者中存在一致的菌群失调特征，其特征是促炎类群的过度表征。这些菌群特征在不同AF亚型（阵发性与持续性）之间大体相似，尽管改变的程度可能随疾病持续时间而增加。总体而言，AF患者似乎拥有区别于健康对照的肠道微生物组成，但尚未确定AF特异的单一微生物谱。

肠道菌群与心房颤动的机制联系

肠道菌群可能通过多种机制途径促进AF的发生发展，这些机制相互重叠并协同作用。

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  微生物代谢产物：菌群产生的多种小分子可影响心脏电生理。其中，TMAO在动物模型中显示可通过增强M1巨噬细胞极化、激活炎症小体和诱导心房组织焦亡来驱动纤维化改变，并通过炎症因子减少连接蛋白（如connexin-40, connexin-43）的表达和磷酸化，破坏缝隙连接完整性。然而，人类研究结果不尽一致。SCFAs则通过G蛋白偶联受体（如GPR43）发挥影响，其水平降低可能削弱抗炎反应。
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  胆汁酸：肠道菌群参与胆汁酸代谢，将其转化为次级形式。AF中的菌群失调与胆汁酸谱改变相关，特别是具有心脏保护作用的次级胆汁酸水平降低。某些胆汁酸可通过激活心房组织中的毒蕈碱受体触发心律失常，而通过法尼醇X受体（FXR）的信号传导则发挥抗炎作用。
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  炎症通路：菌群失调常触发系统性炎症。LPS等微生物产物可激活Toll样受体4（TLR4），启动NF-κB信号级联，导致IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子释放，促进心房纤维化和电重构。NLRP3炎症小体是AF炎症的核心介质，可驱动IL-1β和IL-18的成熟和释放，引发组织损伤。
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  自主神经系统：肠道菌群通过迷走和交感通路影响自主神经系统。菌群代谢产物如LPS和TMAO可激活先天免疫信号，增强交感输出，导致交感/迷走平衡失调，增加心脏兴奋性和节律不稳定性。TMAO注入心房神经节丛可增强NF-κB信号，刺激促炎细胞因子释放，导致心房异位活动。
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  结构与电重构：持续的代谢应激和炎症可诱导心房组织纤维化重构。TMAO、LPS、硫酸吲哚酚等微生物代谢物均可触发心脏成纤维细胞活化，增加细胞外基质蛋白沉积。同时，菌群失调可通过破坏离子通道功能、钙信号和细胞间通讯来改变心房电传导，例如炎症信号可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII），增强ryanodine受体2（RyR2）磷酸化，促进肌浆网钙泄漏，破坏细胞内钙稳态。

双向关系：心房颤动对肠道菌群的影响

AF本身也能通过多种途径影响肠道菌群，形成恶性循环。

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  血流动力学效应：AF导致的心房收缩无效和不规则心室反应会引起全身血流动力学不稳定和心输出量下降，可能导致肠道灌注减少和粘膜缺血，从而损害肠道屏障完整性，改变局部微环境，促使菌群失调。
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  药物效应：AF的药物治疗，包括抗凝药（如华法林、DOACs）、抗心律失常药（如胺碘酮）以及控制心率和血压的药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂），都可能直接或间接影响肠道菌群。例如，华法林与产生维生素K的肠道细菌存在相互作用；胺碘酮具有抗菌特性，可能降低微生物多样性；多药治疗对菌群的累积效应也值得关注。
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  系统性效应：AF相关的氧化应激、神经激素激活和系统性炎症可改变肠道环境和菌群组成。炎症细胞因子水平升高可能导致肠道通透性增加（"肠漏"），促进微生物易位和系统性内毒素血症，进而维持炎症和心房重构。AF诱导的自主神经系统激活也会通过影响肠道蠕动和分泌模式来塑造微生物组成。

治疗意义

针对肠道菌群的干预策略为AF的管理提供了新的可能性。

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  饮食干预：地中海饮食和富含纤维的饮食被证明可以促进有益菌生长，增加SCFAs的产生，具有抗炎和心脏保护作用。
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  益生菌和益生元：补充特定的益生菌株（如乳酸杆菌、双歧杆菌）和益生元（如菊粉、低聚果糖）有助于恢复肠道微生物平衡，调节免疫反应。
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  药理方法：某些药物被发现与菌群存在相互作用。例如，口服抗凝药可能改变菌群组成，增加有益菌；他汀类药物可通过调节胆汁酸代谢途径影响菌群。针对微生物酶（如TMA裂解酶）的抑制剂（如3,3-二甲基-1-丁醇，DMB）也在研究中。
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  抗炎策略：通过调节菌群来抑制NLRP3炎症小体通路或增加SCFAs等抗炎代谢物，是减轻AF相关炎症和重构的潜在途径。
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  粪便微生物移植（FMT）：FMT在恢复肠道微生物平衡方面显示出潜力，动物研究表明将年轻供体的菌群移植给老年受体可降低年龄相关的AF易感性。但其在AF治疗中的应用仍处于早期研究阶段，存在安全性、标准化和监管等挑战。
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  个性化方法：基于个体肠道菌群谱进行风险分层，并制定个性化的饮食、益生菌或药物治疗方案，是未来精准医疗的方向。

目前，大多数关于AF与肠道菌群关系的研究是观察性的，存在混杂因素，因果关系尚不明确。因此，建议对所有AF患者采取普遍的生活方式/饮食优化措施（如地中海饮食、体重控制、体育活动、减少饮酒、评估/治疗睡眠呼吸暂停）。对于非饮食性的菌群定向疗法（如益生菌、后生元、酶抑制剂或FMT），建议仅在临床试验或登记研究中选择性使用，尤其适用于伴有肥胖、代谢综合征、心力衰竭或慢性肾病等与菌群失调相关合并症的AF患者。

临床应用与未来方向

肠道菌群特征有潜力成为AF风险分层和预测治疗反应的生物标志物。将宏基因组学与代谢组学、蛋白质组学等多组学方法结合，可能提供对肠-心轴更全面的理解。未来的研究需要聚焦于纵向研究以明确因果关系，并进行设计良好的随机对照试验来验证各种菌群干预措施在AF预防和管理中的有效性和安全性。将微生物组分析转化为常规临床实践仍面临标准化、成本和时间等挑战。