疫苗与非疫苗干预联合作用的年龄结构数学模型在疟疾传播与负担评估中的应用

《Infectious Disease Modelling》：An Age-Structured Mathematical Model to Assess the Combined Effects of Vaccine and non-Vaccine Interventions on Malaria Transmission and Burden

本研究针对疟疾在撒哈拉以南非洲地区持续高负担的公共卫生问题，开发了一种年龄结构数学模型，以评估RTS,S和R21疫苗与长效杀虫蚊帐（LLINs）等非疫苗干预措施相结合，对长期疟疾传播动态和疾病负担的影响。模型整合了人口统计学参数、疫苗效力衰减和获得性免疫，并在高传播（尼日利亚）和低传播（埃塞俄比亚）环境下进行校准与模拟。结果表明，疫苗接种可显著降低疟疾发病率和死亡率，其中R21疫苗因其更高的初始效力和更慢的效力衰减而表现更优。该研究为优化疟疾疫苗接种策略和指导公共卫生政策提供了有价值的见解。

　　

疟疾，这一由疟原虫引起、经蚊媒传播的古老疾病，至今仍是全球尤其是撒哈拉以南非洲地区的重大公共卫生挑战。尽管通过使用长效杀虫蚊帐（LLINs）、及时治疗病例等干预措施，全球在疟疾控制方面取得了显著进展，但其发病率和死亡率依然居高不下，特别是在五岁以下儿童中。近年来，疟疾疫苗的研发取得了突破性进展，RTS,S/AS01（Mosquirix^?）和R21/Matrix-M疫苗的出现，为疟疾防控提供了新的有力工具。然而，疫苗的长期保护效果会随时间衰减，其与现有非疫苗干预措施（如LLINs）如何协同作用，以及对不同年龄组、不同传播强度地区的长期影响，仍是亟待深入探究的科学问题。传统的数学模型往往侧重于短期效果或单一干预措施，缺乏对年龄结构、多剂次疫苗接种程序、免疫力动态变化以及长期社区层面效应的综合考量。为了填补这一空白，迫切需要开发更精细的数学模型，以模拟和预测联合干预策略的长期效果，从而为公共卫生决策提供科学依据。

在此背景下，研究人员在《Infectious Disease Modelling》上发表了一项研究，旨在通过构建一个年龄结构化的数学模型，来评估疫苗接种（重点关注RTS,S和R21）与非疫苗干预措施相结合，对疟疾传播动力学和疾病负担的联合效应。

为开展此项研究，作者主要应用了几个关键技术方法：首先，建立了一个基于月龄队列的确定性隔室数学模型，该模型将人群按疫苗接种状态（未接种、仅接种前三剂、接种加强剂）和疾病状态（易感者S_h、暴露者E_h、无症状感染者I_ah、轻症感染者I_uh、重症感染者I_sh、住院者H_h、康复者R_h）进行分层，并耦合了蚊媒种群动力学。其次，模型整合了来自联合国世界人口展望和疟疾地图集项目（MAP）的国家级人口统计学数据、LLINs覆盖率和治疗可及性数据。第三，采用非线性最小二乘法对模型参数进行估计，将模型模拟的疟疾病例数和死亡数与2013年至2022年的实际观测数据进行拟合，以确保模型的可靠性。最后，利用校准后的模型，模拟了从2000年到205年期间，在不同疫苗接种情景下，埃塞俄比亚（低传播）和尼日利亚（高传播）的疟疾传播率、疾病负担和残疾调整生命年（DALYs）的变化。

模型开发与设定

研究人员开发了一个按月龄分层的确定性数学模型，模拟时间跨度为50年（2000-2050）。该模型的核心在于捕捉人类亚群（根据疫苗接种状态分为未接种、接种前三剂、接种加强剂三类）与蚊媒种群之间的相互作用。每个年龄队列的人类个体根据疾病进展分为七个隔室，蚊媒则分为三个隔室。模型的关键创新点在于详细刻画了疫苗接种的时间动态，包括多剂次接种程序、疫苗效力的指数衰减（τ_v1(t), τ_v2(t)）以及疫苗对感染力的调节作用（例如，接种者的感染力为(1-τ_v1(t))λ_mh(t)）。此外，模型还整合了LLINs对蚊虫叮咬率和蚊媒死亡率的影响，以及随年龄和暴露水平（通过 Entomological Inoculation Rate, EIR 衡量）变化的自然免疫函数，该函数影响了出现症状的概率（ρ）和无症状感染者的恢复率（γ_a）。

应用与参数估计

模型被应用于埃塞俄比亚（低传播）和尼日利亚（高传播）的国家层面。研究人员利用2013-2022年的疟疾病例和死亡数据对模型进行校准，估计了关键参数，如严重疟疾致死率（δ_sh）、免疫构建参数（c_k, a₀, k）等。疫苗接种情景从2024年开始引入，假设前三剂覆盖率为尼日利亚90%、埃塞俄比亚10%，加强剂覆盖率均为90%。疫苗效力参数基于文献和临床试验数据设定，其中R21疫苗显示出更高的初始效力（VE₀(R21) = 0.822）和更慢的衰减速率（ω₀(R21) = 0.306/年），优于RTS,S疫苗。

观察与估计人口结构比较

模型模拟的年龄队列大小与实际人口数据高度吻合，证明了模型在人口动力学模拟方面的可靠性。同时，模型对2013-2022年期间疟疾病例和死亡的估计趋势与观测数据基本一致，尽管存在一定差异，但总体表明模型能够捕捉两国疟疾负担的关键特征。

疟疾传播与负担的总体趋势

模拟结果显示，在无疫苗接种的基线情景下，尼日利亚的疟疾病例和死亡总数随时间持续上升，而埃塞俄比亚则在2019年前下降后开始回升。到2050年，尼日利亚的负担远高于埃塞俄比亚。引入疫苗接种后，两种疫苗均能有效降低病例和死亡数，其中R21疫苗的效果显著优于RTS,S疫苗。例如，在尼日利亚，到2050年，R21疫苗预计可避免超过400万病例和12,000例死亡，效果约为RTS,S疫苗的两倍。

不同疫苗接种情景下预测的年龄特异性疟疾负担

分析显示，疟疾负担主要集中在五岁以下儿童。疫苗接种在该年龄组产生的直接益处最大，无论是在病例减少率还是死亡减少率上。在低传播的埃塞俄比亚，疫苗接种的益处（病例和死亡减少）还延伸至5-14岁年龄组；而在高传播的尼日利亚，益处几乎完全集中在5岁以下儿童。这反映了不同传播强度下自然免疫力获得速度的差异：高传播区儿童早期即获得较强免疫力，故大龄儿童负担较轻；低传播区免疫力获得较慢，故较大儿童仍易感且能从疫苗中获益。

不同疫苗接种情景下预测的年龄特异性残疾调整生命年（DALYs）

DALYs分析进一步量化了疾病负担。在埃塞俄比亚，DALYs负担相对较低且随年龄增长而下降，疫苗接种带来了适度的DALYs减少，各年龄组均有受益。在尼日利亚，DALYs负担沉重且高度集中于幼童。R21疫苗在减少DALYs方面同样表现更优，在尼日利亚到2050年预计可避免约100万DALYs，而RTS,S疫苗约为60万。在埃塞俄比亚，相应的数值分别为约4万和1.8万DALYs。

该研究的结论部分强调，所开发的年龄结构数学模型能够有效地模拟和评估疟疾疫苗与非疫苗干预措施结合的长期效果。研究结果表明，将RTS,S或R21疫苗纳入现有的疟疾控制策略中，可以显著降低疟疾的发病率和死亡率，尤其是在高负担的幼童群体中。R21疫苗由于其更优的效力特征，预计将产生更大的公共卫生影响。研究还揭示了传播强度对疫苗效益分布的重要影响：在低传播 setting，疫苗效益可惠及较大年龄的儿童，而在高传播 setting，效益则高度集中于婴幼儿。这些发现强调了需要根据当地的流行病学背景和人口结构来制定针对性的疟疾疫苗部署策略。该模型为公共卫生决策者优化疫苗接种计划，并结合LLINs等现有措施，制定可持续的疟疾控制和消除战略提供了宝贵的定量工具。未来的研究可进一步纳入季节性疟疾化学预防（SMC）、室内滞留喷洒（IRS）等干预措施，以及亚国家级别的传播异质性，使模型更加完善。