免疫检查点抑制剂改变不可手术III期非小细胞肺癌放化疗后失败模式的真实世界研究

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Immune checkpoint inhibition alters patterns of failure in inoperable stage III non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy

本研究针对不可手术III期NSCLC患者，比较了单纯放化疗（CRT）与联合免疫检查点抑制剂（CRT-IO）的治疗模式。结果显示CRT-IO显著改善总生存期（OS，未达到vs 27.1个月）和无进展生存期（PFS，22.8 vs 9.9个月），并降低局部区域进展率（9.5% vs 21.8%）。研究揭示了组织学类型和性别对失败模式的显著影响，为个体化随访策略提供重要依据。

　　

在不可手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，尽管同步放化疗（CRT）作为标准治疗方案已应用三十余年，但患者预后仍不理想，大多数患者在治疗后的头两年内会出现局部区域复发或远处转移。这一严峻现状直到2017年PACIFIC研究结果的公布才出现转机，该研究确立了程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗作为CRT后维持治疗的重要地位，开启了免疫检查点抑制剂联合放化疗（CRT-IO）的新时代。

然而，即便有了这一突破性进展，多数患者仍面临疾病进展的挑战，表现为多灶性进展、孤立性脑转移、孤立性颅外远处转移或局部区域进展等不同模式。深入了解这些失败模式的变化规律，对于制定个体化的随访策略和挽救治疗方案至关重要。正是在这样的背景下，由Julian Taugner等研究人员开展的这项回顾性研究应运而生，旨在探索CRT-IO时代失败模式的演变规律。

该研究发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》，分析了2012年至2022年间德国两个三级癌症中心的221例患者数据。研究团队采用多中心回顾性队列设计，通过Kaplan-Meier法和Cox回归分析等统计方法，比较了CRT-IO组（74例）与单纯CRT组（147例）的失败模式和生存结局。

主要技术方法

研究纳入221例不可手术IIIA-IIIC期（UICC第8版）NSCLC患者，所有患者均接受至少两个周期铂类双药化疗联合60-70 Gy胸部放疗。98.6%患者治疗前进行基线FDG-PET/CT检查，47.5%接受头颅增强磁共振成像。随访采用CT每3个月一次（前2年），之后每6个月一次（3-5年），每年一次（5年后）。

治疗结果与失败模式分析

生存获益显著

中位随访51.7个月，整个队列的中位总生存期（OS）为37.1个月。CRT-IO组的中位OS尚未达到，而单纯CRT组为27.1个月，差异具有显著统计学意义（p<0.001）。无进展生存期（PFS）同样显示CRT-IO组的显著优势：22.8个月对9.9个月（p=0.001）。

失败模式差异

失败模式分析揭示了显著差异。CRT-IO组患者的局部区域进展（LRP）率显著降低（9.5% vs. 21.8%，p=0.023），且无进展存活的比例更高（45.9% vs. 16.3%，p<0.001）。然而，两组在脑转移（BM）、多灶性进展（MFP）和孤立性颅外远处转移（ecDM）发生率方面无显著差异。

亚组分析发现，女性患者发生孤立性脑转移的风险更高（17.3% vs. 6.8%，p=0.016），而鳞状细胞癌（SCC）患者的局部区域进展率更高（25.3% vs. 13.0%，p=0.016）。不同UICC分期之间的失败模式无显著差异。

失败时间分析

从放疗结束到首次失败的中位时间显示：ecDM为5.1个月，BM为7.9个月，LRP为8.1个月，MFP为8.5个月。CRT-IO组患者发生脑转移的时间有延迟趋势（11.0 vs. 5.1个月，p=0.082）。

组织学类型显著影响局部区域进展时间，腺癌（AC）患者的中位时间显著长于鳞癌和大型细胞/非特指型癌（19.7 vs. 8.0/6.2个月，p=0.001）。

进展后生存分析

整个队列的中位进展后生存期（PPS）为12.6个月。虽然CRT-IO组的PPS数值上更长（19.4 vs. 9.5个月），但差异未达统计学意义（p=0.207）。

失败部位显著影响PPS：脑转移患者最长（19.9个月），局部区域进展患者最短（8.5个月）。特别值得注意的是，CRT-IO组中发生脑转移的患者尚未达到中位PPS，而发生局部区域进展的患者PPS仅2.4个月。

性别差异显著，女性患者的PPS明显优于男性（20.7 vs. 8.9个月，p=0.012）。组织学类型也影响PPS，腺癌和大型细胞/非特指型癌患者显著优于鳞癌患者（20.0/22.7 vs. 8.4个月，p<0.001）。

性别与预后

女性患者更多被诊断为腺癌（60% vs. 43%），更少诊断为鳞癌（33% vs. 51%）。女性总生存期显著优于男性（46.7 vs. 26.3个月，p=0.045），无进展生存期无显著差异。女性在无进展状态下的生存时间也显著长于男性（27.7 vs. 11.1个月，p=0.011）。

研究结论与意义

本研究证实，在不可手术III期NSCLC治疗中，CRT-IO相比单纯CRT不仅能显著改善OS和PFS，还能改变疾病进展模式，特别是降低局部区域进展风险。局部区域进展的减少可能是CRT-IO改善总生存的关键因素之一。

研究揭示了组织学类型和性别对失败模式和预后的显著影响，强调了个体化随访策略的必要性。鳞癌患者更高的局部区域进展风险和更差的进展后生存，提示需要加强局部控制策略；而女性患者更好的总体生存和进展后生存，可能与激素免疫调节作用相关。

该研究为优化III期NSCLC的治疗策略提供了重要依据，提示未来研究应重点关注局部区域进展的防治策略，以及个体化随访方案的制定。随着免疫治疗时代的深入发展，对失败模式的深入理解将有助于制定更精准的挽救治疗策略，最终改善患者长期预后。