滤泡性淋巴瘤免疫化疗中巨细胞病毒再激活的差异风险：利妥昔单抗与奥妥珠单抗联合苯达莫司汀的免疫动力学比较

《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Distinct immunologic kinetics and cytomegalovirus reactivation incidence with rituximab- versus obinutuzumab–bendamustine in follicular lymphoma: a single-center case series study

本研究针对滤泡性淋巴瘤(FL)患者接受抗CD20单抗联合苯达莫司汀治疗时巨细胞病毒(CMV)再激活风险差异这一临床难题，通过单中心两队列观察性研究，首次系统比较了R-BENDA与G-BENDA方案对免疫动力学和CMV再激活的影响。结果显示R-BENDA组CMV再激活发生率显著更高(96% vs 65%, P=0.022)，且伴有更早更深的CD4+T细胞抑制，而G-BENDA组虽延迟抑制但程度更深。B症状被确定为独立预测因子，为FL患者个体化CMV监测策略提供了重要依据。

　　

在血液肿瘤领域，滤泡性淋巴瘤(FL)作为一种常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其治疗策略近年来因抗CD20单克隆抗体(moAbs)的出现而彻底改变。然而，这类通过靶向CD20抗原清除B细胞的免疫化疗方案，在有效控制肿瘤的同时也带来了显著的免疫抑制副作用，其中巨细胞病毒(CMV)再激活已成为影响患者生存质量的重要临床挑战。

CMV作为一种广泛存在于人群中的β疱疹病毒，在健康个体中通常保持潜伏状态，但在免疫功能受损的患者中可能重新激活，导致从无症状的病毒血症到致命性多器官损伤的严重后果。尽管利妥昔单抗(rituximab)和奥妥珠单抗(obinutuzumab)这两种抗CD20单抗在FL治疗中均已确立地位，且奥妥珠单抗因其糖工程化改造而具有更强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用，但它们在真实世界临床实践中对CMV再激活风险的差异影响尚不明确。特别是当与苯达莫司汀(bendamustine)这一具有独特烷化剂和嘌呤类似物双重特性的化疗药物联合使用时，其协同免疫抑制效应可能进一步加剧病毒感染风险。

为解决这一知识空白，由Matteo D'Addona和Luca Pezzullo共同领导的研究团队在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上发表了最新研究成果，系统比较了R-BENDA(利妥昔单抗+苯达莫司汀)与G-BENDA(奥妥珠单抗+苯达莫司汀)两种方案在FL患者中的免疫动力学特征和CMV再激活风险。

研究方法上，该研究纳入了2013年4月至2024年12月期间在意大利萨勒诺大学医院确诊的46例FL患者，分为R-BENDA组(23例)和G-BENDA组(23例)。研究采用流式细胞术定期监测淋巴细胞亚群变化，通过实时荧光定量PCR技术定量检测CMV-DNA水平，并运用多变量统计学模型分析风险因素。所有患者均接受标准剂量的苯达莫司汀(70-90 mg/m²)联合相应抗CD20单抗治疗。

免疫动力学特征研究结果显示，两种治疗方案诱导了明显不同的免疫抑制模式。R-BENDA方案在治疗初期即引起快速而显著的淋巴细胞减少，首个周期后平均淋巴细胞计数即降至624±275 cells/μL，显著低于G-BENDA组的1005±734 cells/μL(P=0.0272)。相比之下，G-BENDA方案虽然初始抑制较缓，但在四个周期治疗后产生更深度的淋巴细胞减少(642±279 cells/μL vs 884±463 cells/μL，P=0.0405)。

特别值得注意的是CD4⁺T淋巴细胞的变化，这一在抗病毒免疫中起核心作用的细胞亚群在R-BENDA组表现出更早、更显著且更持久的下降。首个周期后，R-BENDA组CD4⁺T细胞计数即降至220±77 cells/μL，显著低于G-BENDA组的391±210 cells/μL(P=0.0444)。这种差异在整个治疗期间和随访期持续存在，且两组均未观察到完全的免疫恢复。

CMV再激活与临床结局CMV再激活分析揭示了显著的组间差异。R-BENDA组CMV再激活发生率高达96%(22/23)，显著高于G-BENDA组的65%(15/23)(相对风险1.467，P=0.0220)。R-BENDA组的中位再激活时间也较短(341天 vs 358天)，风险比(HR)为2.232(95%CI 1.107-4.500，P=0.0249)。6个月累积发生率在R-BENDA组为34.8%，而G-BENDA组仅为13%。

生存分析显示了一个值得关注的趋势：G-BENDA组患者2年总生存率(OS)为59.3%，低于R-BENDA组的86.7%(P=0.0903)。进一步分析发现，在G-BENDA组内，发生CMV再激活的患者OS显著差于未发生者(2年OS 47.3% vs 83.3%，HR=5.245，P=0.0274)。苯达莫司汀剂量(70 mg/m² vs 90 mg/m²)对CMV再激活风险或OS均无显著影响。

预测因子分析多变量分析确定了CMV再激活的独立预测因子。在R-BENDA组，B症状(估计值2218，P=0.0088)和基线PET SUVmax(估计值-100.0，P=0.0237)与较早再激活显著相关。在G-BENDA组，仅B症状是显著预测因子(估计值1398，P=0.0086)。对于OS，全队列中仅B症状与较差预后相关(估计值51.67，P=0.0190)，而G-BENDA组中基线血小板计数与OS相关。

研究结论强调，抗CD20单抗联合苯达莫司汀治疗显著增加FL患者CMV再激活风险，其中R-BENDA方案风险更高，与早期深度免疫抑制相关。而G-BENDA方案虽再激活风险较低，但一旦发生则与更差生存结局相关。B症状是两组共同的再激活预测因子，高基线SUVmax是R-BENDA组特有风险因素。

这些发现具有重要临床意义：首先，它们支持在FL患者接受免疫化疗期间进行常规CMV血清学检测和PCR监测，特别是对有B症状或高肿瘤负荷的患者；其次，研究结果为个体化预防策略提供了依据，可能有助于降低CMV相关发病率和死亡率。然而，作者也指出研究的局限性，包括回顾性设计、样本量有限以及缺乏长效随访数据，强调需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现并优化风险适应型监测策略。