含有氧杂环丁烷结构的吲哚红衍生物是用于胰腺癌联合治疗的具有前景的化学增敏剂

《Medicinal Chemistry Research》：Indirubin derivatives bearing an oxirane moiety are promising chemosensitizers for combination treatment in pancreatic cancer

长期暴露于Epox/5-Br-Ind使PANC-1细胞对5-FU和Gem增敏，急性毒性IC50为1.8μM，但慢性抑制仅需0.1μM，诱导S/G2/M期阻滞和凋亡，机制涉及CDK抑制及Caspase-3/7上调，伴随CDK2补偿性表达。

　　

摘要

在本研究中，我们发现长期暴露于indirubin衍生物（Epox/5-Br-Ind）的PANC-1人类胰腺癌细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）和吉西他滨（Gem）等抗癌药物的敏感性有所提高。Epox/5-Br-Ind是一种含有氧杂环烷结构的indirubin衍生物，已知能够强烈且持续地抑制HepG2肝癌细胞的增殖。我们从急性和慢性毒性的角度评估了Epox/5-Br-Ind对PANC-1细胞增殖的影响：急性毒性通过基于resazurin的检测方法进行评估，而慢性毒性则通过比较累积细胞倍增水平（CPDLs）来衡量。结果显示，Epox/5-Br-Ind化合物对PANC-1细胞具有急性毒性（IC₅₀值为1.8 μM），但长期暴露下抑制细胞增殖所需的浓度仅为0.1 μM。流式细胞术分析进一步表明，0.1 μM的Epox/5-Br-Ind可导致细胞在S/G2/M期显著积累，并使Annexin V阳性细胞的数量明显增加，这表明持续的生长抑制伴随着细胞周期停滞和凋亡诱导。对接模拟的结果表明，Epox/5-Br-Ind与其他indirubin衍生物类似，可能抑制常见的周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的活性。进一步分析基因表达谱发现，暴露于Epox/5-Br-Ind后Caspase-3和Caspase-7的表达呈时间依赖性上调，这与CDK抑制作用一致。然而，我们也观察到CDK2的表达同时上调，这可能是对CDK4/6抑制的代偿反应。长期暴露于0.1 μM Epox/5-Br-Ind的PANC-1细胞对5-FU和Gem的IC₅₀值分别为1.2 μM和2.0 μM，这些值约为对照组的1/10。总体而言，我们的研究结果表明Epox/5-Br-Ind是一种有前景的化学增敏剂和治疗候选物，可用于胰腺癌的联合治疗策略。