多西环素疟疾化学预防与军事人员胃肠道不良事件的关联：一项系统性综述的启示与风险警示

《Military Medicine》：Association Between Doxycycline Chemoprophylaxis and the Development of Gastrointestinal Conditions in Military Personnel: A Systematic Review

本刊推荐：为解决军事人员长期使用多西环素（Doxycycline）疟疾化学预防（MCP）引发的胃肠道（GI）不良事件（AEs）风险不明问题，研究人员开展系统性综述，分析11项研究（含RCTs和回顾性调查）。结果显示，多西环素频繁导致轻至重度GI不良事件（发生率3%-79%），长期使用或引发慢性疾病（如IBS、IBD），且现有研究存在随访不足、剂型影响等局限。此研究为军事医学政策制定提供了关键证据，呼吁开展大规模纵向研究以明确长期风险。

　　

在疟疾肆虐的热带地区，军事人员与可部署人员面临着一个隐蔽的健康威胁：疟疾感染。尽管多西环素（Doxycycline）作为一线疟疾化学预防（MCP）药物，以其高效抗疟原虫（如恶性疟原虫Plasmodium falciparum和间日疟原虫P. vivax）和广谱抗菌作用被广泛使用，但其长期安全性问题始终悬而未决。尤其值得注意的是，多西环素需每日服用，且短半衰期特性使其依从性管理复杂化，而军事部署环境的特殊性（如恶劣条件、连续部署）进一步加剧了药物暴露的不可控性。近年来，越来越多的报告指出，多西环素可能引发从恶心、呕吐、腹痛等轻微胃肠道（GI）不适，到食管炎、食管溃疡甚至炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等慢性病变。然而，这些不良事件（AEs）的长期风险程度、与药物剂型的关联（如单水合物与盐酸盐形式的耐受性差异），以及对微生物组和耐药性的影响，均缺乏系统性评估。为此，研究团队在《Military Medicine》发表系统性综述，旨在明确多西环素长期使用与军事人员GI疾病发展的关联，为军事医学决策提供证据支持。

为开展研究，作者团队遵循PRISMA-2020指南，注册研究协议于Open Science Framework，系统检索Medline、EMBASE和Cochrane数据库至2023年9月，纳入涉及军事、警察或安全人员的原始研究（RCTs、队列研究、横断面调查），排除非军事人群或非英文文献。关键方法包括：使用CASP工具评估研究质量；通过独立筛选、数据提取（样本特征、暴露时间、GI不良事件类型）降低偏倚；采用叙述性合成整合结果。

研究结果

纳入研究特征

共11项研究符合标准，涵盖3项RCTs和8项回顾性调查，涉及美国、法国、澳大利亚等7国军队，部署地包括阿富汗、非洲、东帝汶等疟疾流行区。多西环素剂量多为100 mg/天，暴露时间从2个月至148.5个月不等，样本规模45–2351人，以男性为主。GI不良事件报告率差异显著（3%–79%），中位数39%。

不良事件类型与频率

研究报告的GI不良事件涵盖轻度（恶心、腹泻）至重度（ incapacitating腹痛、食管溃疡），其中2项研究记录因不良事件退出案例，1项指出多西环素与IBS发病关联。剂型报告缺失普遍，仅3项研究明确使用单水合物形式。

偏倚风险评估

CASP评估显示RCTs质量较高（低偏倚风险占比84.6%–92%），但普遍存在分析盲法缺失问题；调查类研究中等质量，部分存在样本量小、随访不足局限。自我报告数据可能导致依从性高估和不良事件低估。

讨论与结论

本综述证实，多西环素化学预防在军事人群中频繁引发GI不良事件，且长期使用可能升级为慢性疾病，影响生命质量。机制上，多西环素直接黏膜毒性、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制及NF-κB通路干扰可能共同导致GI损伤与修复障碍。同时，长期抗生素使用引发的微生物组紊乱、耐药性增加及免疫失衡进一步加剧长期健康风险。现有研究的局限性（如异质性高、剂型数据缺失）凸显了大规模纵向研究的紧迫性。作者提出实践建议：军事组织应加强用药教育（如正确服药姿势、饮食禁忌）、推行个体化部署前筛查、完善GI症状监测体系。综上，多西环素作为经济高效的MCP选项，可能因长期健康风险成为“虚假经济”，决策者需权衡短期防护效益与退役军人长期福祉。