综述：基于金属分类的近期金属有机框架及其在骨疾病治疗中的应用

《ACS Biomaterials Science & Engineering》：Metal-Based Categorization of Recent Metal Organic Frameworks with Application in Bone Disease Treatment

本综述系统归纳了以金属离子（如Zn2+、Mg2+、Zr2+、Ca2+、Cu2+等）为核心的金属有机框架（MOFs）在骨疾病治疗中的前沿进展。重点阐述了其可调孔结构、高比表面积、多重生物功能（如促成骨、抗菌、促血管生成）及药物/离子控释能力，通过协同支架、水凝胶等载体，为骨质疏松、骨感染、骨肉瘤等复杂骨病理提供创新解决方案。

　　

1. 引言

骨缺损由创伤、感染、肿瘤或先天异常引发，严重影响患者生活质量。传统骨移植材料（如自体/异体移植物、陶瓷、金属、聚合物）存在供体有限、免疫排斥、机械性能不匹配等局限。金属有机框架（MOFs）凭借高比表面积、可调孔径及多重生物活性，成为骨组织工程的新兴平台。MOFs（如ZIF-8、UiO-66、MIL-101）通过负载药物或金属离子（如Zn²⁺、Mg²⁺），实现靶向治疗、促进成骨分化并抑制感染，尤其适用于复杂骨病变（如骨质疏松、骨肉瘤）。

2. 基本概念

骨基质由30%有机成分（90%为胶原纤维）和70%无机矿物（羟基磷灰石晶体）构成。骨再生过程包括炎症期、软骨痂形成、编织骨改建为板层骨。MOFs通过模拟骨矿物组成、释放活性离子（如Ca²⁺激活Wnt/β-catenin通路），调控细胞增殖与分化。理想骨替代材料需兼具生物相容性、降解性及抗菌性。

3. MOF合成与骨再生设计

MOFs通过金属簇与有机配体配位形成，分为IR-MOFs、MIL、ZIFs、UiO等亚型。合成方法包括溶剂热法、微波辅助法、电化学法、机械化学法等，影响其结晶度、孔径及生物活性。例如，微波法可快速制备高纯度MOFs，而机械研磨法符合绿色化学原则。MOFs相较于传统材料优势显著：其多孔结构支持高效载药（如抗生素、生长因子），并可通过表面修饰增强骨整合能力。

4. 讨论

4.1 金属离子在骨再生中的核心作用

4.1.1 Zn²⁺与锌基MOFs

Zn²⁺浓度在7–50 nM时可刺激碱性磷酸酶（ALP）活性，抑制破骨细胞生成。锌基MOFs（如ZIF-8）通过调控Wnt/β-catenin通路促进成骨基因（Runx2、OCN）表达。例如，CA-CS/Z水凝胶释放Zn²⁺，增强大鼠颅骨缺损模型中的血管化与骨再生；Z-AHT植入体负载DMOG后，同步提升成骨与血管生成基因表达。

4.1.2 Mg²⁺与镁基MOFs

Mg²⁺密度与天然骨接近（1.74–2.00 g/cm3），通过激活TGF-β/Smad通路促进成骨。PLGA/Exo-Mg-GA MOF支架通过持续释放Mg²⁺和没食子酸，显著增强hBMSCs的成骨分化与HUVECs管状结构形成。但镁基MOFs易腐蚀，需通过Zn²⁺共掺（如Mg/Zn-MOF74）提升稳定性。

4.1.3 Zr²⁺与锆基MOFs

Zr²⁺（5–50 μM）激活BMP信号通路，增强成骨细胞矿化。UiO-66负载磷霉素（CHI/UiO-66/FOS）可有效清除金黄色葡萄球菌，并促进MC3T3-E1细胞矿化。C₂S@PCN-224复合支架通过Zr²⁺与Ca²⁺协同作用，提升大鼠颅骨缺损修复率。

4.1.4 Ca²⁺与钙基MOFs

细胞外Ca²⁺（3–20 mM）通过钙敏感受体（CaSR）激活ERK1/2磷酸化，促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）增殖。钙磷基材料（如羟基磷灰石）仿生骨矿物相，但需平衡其降解速率与离子释放动力学。

4.1.5 Fe²⁺与铁基MOFs

铁离子过量会通过活性氧（ROS）抑制成骨分化，但Fe-MOFs（如MOF@HA@PCA）在pH响应下可控释放抗炎药物，有效缓解骨关节炎软骨退化。

4.1.6 Cu²⁺与铜基MOFs

Cu²⁺通过抗菌性与促血管生成能力支持骨修复。Cu-TCPP-TCP支架在近红外光下产生光热效应，清除骨肉瘤细胞（LM8），同时上调VEGF、eNOS表达，促进兔股骨缺损血管化再生。

4.1.7 Co²⁺与钴基MOFs

Co²⁺激活低氧诱导因子（HIF），促进血管生成。Co-TCPP/CPC骨水泥在NIR照射下杀伤MG-63肿瘤细胞，并通过BMP2/RUNX2通路加速兔骨缺损愈合。

4.1.8 钛基与稀土MOFs

钛基MOFs（如MIL-125(Ti）具优异光催化性，可用于药物递送。稀土元素（如La³⁺）通过抑制NF-κB通路减少骨吸收，并增强抗菌活性。

5. 总结与展望

MOFs通过金属离子控释、多孔结构负载 therapeutics，在骨再生领域展现巨大潜力。未来方向包括开发多离子共掺MOFs（如Zn-Mg、Ca-Cu体系），结合3D打印技术构建个性化支架，并深化体内代谢机制研究。跨学科合作将推动MOFs向临床转化，攻克感染性骨缺损、骨质疏松等难题。