综述：刺激响应性部分氟化聚合物作为19F可切换磁共振成像示踪剂

《ACS Omega》：Stimuli-Responsive Partially Fluorinated Polymers as 19F Switchable Magnetic Resonance Imaging Tracers

本综述系统阐述了部分氟化聚合物作为新一代19F磁共振成像（MRI）示踪剂的研究进展。相较于传统全氟化碳（PFC）纳米乳剂，此类聚合物具有结构可调、高氟含量及良好生物相容性等优势。文章重点探讨了聚合物组成、氟含量及大分子结构对弛豫特性（T1/T2）和信号强度的关键影响，并特别评述了pH、氧化还原（ROS）、温度等刺激响应型“可切换”19F MRI示踪剂在癌症等疾病靶向成像与诊疗一体化（Theranostics）中的巨大潜力。

　　

1. 引言

传统质子（¹H）磁共振成像（MRI）虽广泛应用，但其依赖内源性水信号，常需使用钆（Gd）等金属基造影剂以增强对比度，存在肾源性系统纤维化等安全风险。为此，无背景信号、生物体内氟含量极低的氟-19（¹⁹F）MRI技术应运而生。¹⁹F核具有100%天然丰度、高磁旋比（约为¹H的83%）等优异核磁共振（NMR）特性，使其成为理想的“热点”成像示踪剂。早期¹⁹F MRI主要采用全氟化碳（PFCs）纳米乳剂，但其大尺寸（约200纳米）和乳液不稳定性限制了应用。本综述聚焦于部分氟化聚合物，作为一类更具前景的新型¹⁹F MRI示踪剂平台。

2. 部分氟化聚合物

部分氟化聚合物的设计需满足特定标准以实现良好的MRI信号。根据信号强度公式 I = N(F)[1 – 2exp(-(T_R – T_E/2)/T₁) + exp(-T_R/T₁)]exp(-T_E/T₂)，高氟含量N(F)、短的自旋-晶格弛豫时间T₁和长的自旋-自旋弛豫时间T₂至关重要。聚合物在溶液中通常表现出高效的T₁弛豫（短T₁），有利于快速扫描。然而，由于大分子运动缓慢，其T₂弛豫时间往往较短，导致信号线宽增加，影响成像质量。因此，优化聚合物结构以平衡氟含量与链段运动自由度是设计关键。

3. 部分氟化聚合物的设计

3.1. 聚合物胶束

将氟化单元置于胶束的疏水核心通常会限制其运动，导致T₂显著缩短，信号减弱。例如，将亲水性共聚单体（如N-羟乙基丙烯酰胺，HEAM）引入氟化疏水核心，可以起到增塑作用，显著延长T₂弛豫时间，改善成像性能。相比之下，将氟原子置于水合壳层（如星形聚合物的冠状区域）可增强其运动性，从而获得更长的T₂和更强的信号。两亲性梯度共聚物形成的纳米颗粒因其核心结构较嵌段共聚物更松散柔软，通常表现出优于后者（嵌段共聚物）的¹⁹F MRI性能。

3.2. 支化聚合物

支化聚合物（如超支化聚合物）因其受限的分子形状可以最大化氟自旋之间的距离，从而减弱氟-氟偶极相互作用，有利于在高氟含量下保持较长的T₂弛豫时间。然而，支化度（DB）过高会增加分子刚性和致密性，反而限制链段运动，缩短T₂。因此，需要精细调控支化度和氟含量。此外，由低玻璃化转变温度（T_g）单体（如三氟乙基丙烯酸酯，TFEA）构成的支化聚合物，其氟原子运动性优于相应的甲基丙烯酸酯类（如三氟乙基甲基丙烯酸酯，TFEMA），因而具有更优的T₂性能。

3.3. 线性聚合物

近期研究致力于开发高氟含量且水溶性好的线性氟化聚合物。实现这一目标的策略包括：将氟化单体与高亲水性单体（如2-(甲基亚磺酰基)乙基丙烯酸酯，MSEA）进行统计共聚，或直接均聚亲水性氟化单体（如N-(2-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)乙基)丙烯酰胺，FSAM）。这类聚合物可在保持良好水溶性的同时，承载高达25 wt%的氟含量，并展现出优异的T₂弛豫时间（可达数百毫秒）和强烈的¹⁹F MRI信号。特别是含羟基的丙烯酰胺类共聚单体（如HEAM）与TFEAM的共聚物，表现出更好的水溶性和成像性能。

4. ¹⁹F MRI刺激响应性示踪剂

刺激响应性¹⁹F MRI示踪剂是当前研究热点，它们能在肿瘤微环境（如酸性pH、高活性氧ROS、还原性谷胱甘肽GSH）的特异性刺激下，实现信号从“关”（OFF，弱/无信号）到“开”（ON，强信号）的切换。信号切换主要基于四种机制：组装-解组装转变、消溶胀-溶胀转变、高分子量聚合物向低分子量聚合物的转化、以及氟化基团的释放。

4.1. pH响应性示踪剂

利用肿瘤微环境（pH 6.8-7.2）相对于正常组织（pH 7.4）的酸性特征，pH响应性聚合物（通常含叔胺基团，如2-(二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯，DMAEMA）可在酸性条件下质子化，增加亲水性。这可能导致交联纳米凝胶发生溶胀，或使胶束发生解组装，从而增强氟化链段的运动性，显著延长T₂，激活¹⁹F MRI信号。

4.2. 氧化还原响应性示踪剂

ROS响应性系统通常含有硫醚等可氧化基团。在肿瘤部位高浓度ROS（如H₂O₂）作用下，疏水的硫醚被氧化为亲水的亚砜或砜，引发纳米颗粒解组装，氟化链段运动性增强，T₂延长，信号“开启”。

GSH响应性系统则利用肿瘤细胞内高浓度GSH，断裂二硫键等还原敏感性连接键。这可以导致纳米颗粒解组装，或释放出小分子氟化化合物，同样实现信号的激活。

4.3. 热响应性示踪剂

目前研究主要集中在低临界溶解温度（LCST）型聚合物，如聚[N-(2,2-二氟乙基)丙烯酰胺]（PDFEA）。这类聚合物在体温下形成纳米颗粒，氟原子运动受限，信号相对较弱。它们的主要优势在于可注射性，但通常不提供显著的信号开关效应。具有上临界溶解温度（UCST）行为的氟化聚合物更具潜力作为热开关示踪剂，因其在低于UCST时组装（信号OFF），高于UCST（如肿瘤局部温度略高）时解组装（信号ON），可实现肿瘤特异性成像，但目前相关报道较少。

4.4. 酶响应性示踪剂

利用肿瘤过表达的酶（如酯酶、基质金属蛋白酶）来切割特异性多肽或酯键，从而触发纳米颗粒解组装或释放氟化小分子，实现信号激活。目前相关研究报道较少。

5. 用于¹⁹F MRI诊疗一体化的氟化聚合物

将治疗药物（如阿霉素DOX、5-氟尿嘧啶5-FU）通过刺激响应性连接键（如腙键、二硫键）与氟化聚合物结合，可构建诊疗一体化平台。在载药状态下，药物的疏水性可能限制氟化基团运动，信号较弱。当药物在靶点被释放后，聚合物亲水性增加，氟化链段运动性增强，T₂延长，¹⁹F MRI信号增强，从而实现对药物释放过程的实时、无创监控。

6. 结论

部分氟化聚合物作为¹⁹F MRI示踪剂，展现出超越传统PFCs的巨大潜力。通过精确调控聚合物结构、氟含量和刺激响应性，能够实现高灵敏度、高特异性的生物成像。特别是刺激响应型“可切换”示踪剂，为癌症等疾病的早期诊断、靶向治疗和疗效监测提供了强有力的工具。未来的研究将继续深化对聚合物结构与MRI性能关系的理解，并推动其向临床转化，为精准医疗做出贡献。