在TCCA介导下实现4-硒酰异香豆素的更绿色合成：电化学机制探究与DNA相互作用研究

《ACS Omega》：Greener Synthesis of 4-Selanyl-Isocoumarins Mediated by TCCA: Electrochemical Insights and DNA Interaction Studies

可持续合成4-苯基硒代异喹啉酮的方法及DNA相互作用研究。采用三氯异氰尿酸酸（TCCA）作为绿色氧化剂，在无金属催化、常温常压条件下实现高选择性合成，产率达98%。电化学分析显示化合物具有稳定的氧化还原电位，DFT计算表明硒原子处于HOMO轨道增强其亲电性。DNA结合实验发现化合物通过插层和沟道两种模式与DNA结合，其中含吸电子基团衍生物（如3k）与DNA结合能达-8.3 kcal/mol，提示其作为DNA靶向药物的应用潜力。

　　在现代化学研究中，寻找高效、绿色、可持续的合成方法一直是科学家关注的焦点。本研究提出了一种简便且可持续的合成方法，用于从2-(炔基)-芳基或杂芳基酯和二有机基二硒化物合成4-硒烷基异喹啉酮类化合物。该方法利用三氯异氰尿酸（TCCA）作为低成本、无金属的氧化剂，在常温条件下实现高产率（最高达98%）的产物合成。这种方法不仅减少了对环境的负担，还简化了实验操作流程，为有机合成领域提供了一种新的可能性。

### 4-硒烷基异喹啉酮的合成背景

异喹啉酮是一类重要的含氧杂环化合物，广泛存在于天然产物中，因其抗菌、抗炎和抗癌等生物活性而备受关注。与此同时，有机硒化合物也因其显著的生物活性而受到重视，包括抗氧化和抗肿瘤作用。这些活性主要归因于硒的氧化还原特性，以及其在调节氧化应激和酶活性中的关键作用。因此，将这两种药效基团结合在4-硒烷基异喹啉酮结构中，可能为开发具有增强生物活性和治疗潜力的分子提供新的方向。

尽管已有多种策略用于合成4-硒烷基异喹啉酮，但它们通常依赖于金属催化剂或复杂的反应条件。例如，某些方法使用光敏试剂，需要预先制备和小心处理；另一些方法则涉及银盐催化和自由基环化，但这些方法通常要求苛刻的反应条件，如高温或特定的气氛环境。此外，一些新兴方法如超声波辅助氧化、电化学氧化和可见光光氧化催化，虽然旨在减少能源消耗和有害废物，但仍面临设备要求高、反应添加剂的使用和副产物的生成等挑战。

### TCCA在合成中的优势

三氯异氰尿酸（TCCA）是一种稳定的、非吸湿性的、价格低廉且易于获取的白色固体，广泛应用于消毒和清洁领域。其操作简便、氧化能力强以及与有机溶剂的相容性，使其在有机合成中具有广泛的应用前景。特别是，TCCA能够在温和条件下促进二硒化物的氧化裂解，生成电正性的硒中间体，从而实现目标产物的合成。这种方法不需要金属催化剂或外部活化剂，大大简化了反应步骤。

为了优化TCCA的使用，实验在常温下，使用无水乙醇作为溶剂，发现0.088 mmol的TCCA与0.188 mmol的二硒化物反应15分钟即可得到98%的产率。进一步实验表明，TCCA的用量对反应效率有显著影响，适当减少TCCA的用量可以提高产率，同时保持反应的快速进行。此外，溶剂的选择对反应结果也有重要影响，无水乙醇表现出最佳的反应效果，而水、乙酸乙酯和二氯甲烷等溶剂则导致较低的产率，甚至无法获得目标产物。

### 反应机理与结构分析

通过机理研究，该反应被认为经历电荷激活过程，随后发生6-内消旋环化反应。这一过程首先通过TCCA促进二硒化物的氧化裂解，生成具有反应活性的硒中间体。这些中间体随后与炔基底物发生反应，形成稳定的硒??中间体，最终通过6-内消旋环化生成目标产物。该机理的合理性通过电化学分析和密度泛函理论（DFT）计算得到支持。

DFT计算揭示了这些化合物的前线轨道特性，表明HOMO（最高占据分子轨道）主要位于硒苯基（环D）区域，而LUMO（最低未占据分子轨道）则集中在异喹啉酮环上。这一结果表明，TCCA的氧化作用促进了硒的电荷转移，增强了其与炔基的反应活性。此外，计算还表明，随着氧化或还原过程的发生，分子结构的某些参数如C–Se键长和Se–C键长会发生显著变化，这进一步支持了反应机制的合理性。

### DNA结合研究与生物活性

为了评估这些化合物的生物活性，进行了DNA结合研究，结合紫外-可见光谱法和分子对接模拟。实验结果显示，某些化合物表现出双模式的DNA结合行为，包括插入和沟槽结合。插入结合模式是指平面芳香分子插入DNA双螺旋的相邻碱基对之间，而沟槽结合则是分子与DNA的沟槽区域相互作用。

例如，化合物3a在与DNA结合时表现出显著的减色效应，表明其具有插入结合的特性。而化合物3c则在低浓度时表现出减色效应，而在高浓度时出现增色效应和红移，这可能意味着其结合模式发生了变化，从插入结合转为沟槽结合。这些结果不仅揭示了化合物与DNA相互作用的多样性，还强调了它们在DNA靶向药物设计中的潜在价值。

### 分子对接模拟与结合模式

分子对接模拟进一步揭示了化合物与DNA结合的具体模式。对于化合物3a，模拟显示其主要通过插入结合方式与DNA相互作用，与DNA碱基对之间形成π-π堆积和π-阴离子相互作用。此外，一些化合物如3h和3w在与DNA结合时表现出较弱的减色效应，而3i和3j则表现出较强的减色效应并伴随红移，这可能与它们的结合模式和分子结构有关。

值得注意的是，尽管某些化合物在实验中表现出强烈的DNA结合能力，但在分子对接模拟中未能准确预测其结合方式，这可能是由于分子的立体效应或结合模式的复杂性所致。此外，化合物3k在实验中表现出强烈的DNA结合能力，但在模拟中未能观察到其插入结合的倾向，这可能与其酯基的空间位阻有关。

### 应用前景与可持续性

本研究提出的方法不仅具有高产率和良好的反应条件，还展示了其在大规模合成中的实用性。实验中，成功在克级规模上合成了目标产物，表明该方法具有良好的可扩展性。此外，该方法避免了使用金属催化剂和有毒试剂，符合绿色化学的理念。

从生物活性的角度来看，这些化合物表现出对DNA的双重结合模式，为开发具有抗肿瘤或抗癌潜力的药物提供了新的思路。特别是，某些化合物在实验中表现出较强的DNA结合能力，可能通过干扰DNA的复制和转录过程发挥其治疗作用。

### 总结

本研究成功开发了一种可持续、高效且无需金属催化剂的合成方法，用于制备4-硒烷基异喹啉酮类化合物。该方法利用TCCA作为氧化剂，在常温条件下实现了高产率（最高达98%）的产物合成。通过电化学和DFT分析，揭示了化合物的氧化还原特性及其结构稳定性。DNA结合研究进一步证明了这些化合物在DNA靶向药物设计中的潜力，表现出插入和沟槽结合等多种相互作用模式。

该方法不仅简化了合成过程，还减少了对环境的影响，符合现代化学对绿色和可持续发展的追求。同时，其良好的可扩展性和广泛的底物适用性，使其在有机合成领域具有广阔的应用前景。这些化合物的生物活性研究为进一步探索其在药物开发中的应用提供了理论基础和实验支持。