基于虚拟筛选的小分子CHI3L1抑制剂发现：该抑制剂在胶质母细胞瘤球体模型中具有功能性活性

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Virtual Screening-Guided Discovery of Small-Molecule CHI3L1 Inhibitors with Functional Activity in Glioblastoma Spheroids

通过结构基础的三维药效团模型筛选，发现化合物8和39能有效抑制CHI3L1蛋白，其中化合物8在胶质母细胞瘤球体模型中表现出优于前人的中枢神经药代动力学特性，并显著抑制STAT3磷酸化及血管生成。

　　

类几丁质酶-3蛋白1（CHI3L1）是一种与炎症和癌症相关的糖蛋白，已被发现是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的潜在靶点。CHI3L1通过促进STAT3信号通路和间充质转化，推动肿瘤进展并帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。为了寻找小分子的CHI3L1抑制剂，我们建立了一个基于结构的3D药效团模型，并用该模型对超过440万种化合物进行了虚拟筛选。最终筛选出35种候选化合物用于实验评估。通过MST（微孔扫描技术）验证，发现化合物8和39能与CHI3L1发生剂量依赖性的结合，其解离常数（K_d）分别为6.8 μM和22 μM。基于SPR（表面等离子共振）技术的进一步检测也证实了这些化合物的CHI3L1抑制作用。在3D胶质母细胞瘤球体模型中，化合物8能够降低球体的存活率并降低磷酸化STAT3的水平，这表明它能够干扰CHI3L1相关的信号通路。与之前报道的CHI3L1抑制剂相比，化合物8在中枢神经系统（CNS）中的药代动力学表现更优，对STAT3的抑制作用更强，且对胶质母细胞瘤球体的抑制效果更显著，因此被认为是一个更具临床应用潜力的候选分子。