发现一种新型的G9a选择性抑制剂，用于治疗肝细胞癌

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Discovery of a Novel G9a-Selective Inhibitor for Hepatocellular Carcinoma Treatment

表观遗传失调中G9a抑制剂的研发突破，化合物1071通过降低H3K9me2水平调控p21、FOXO1和PD-L1表达，在两种肝癌模型中疗效优于索拉非尼且安全性更高。

　　

表观遗传失调，尤其是由组蛋白甲基转移酶（HMTs）调控的异常组蛋白甲基化，是肝细胞癌（HCC）发生的重要驱动因素。在这些HMTs中，H3K9特异性甲基转移酶G9a的表达显著上调，并促进肿瘤形成。然而，现有的G9a抑制剂选择性及效力均不足。本研究发现了化合物1071，这是一种具有独特化学结构的新选择性G9a抑制剂，其细胞活性优于现有的G9a抑制剂UNC0638。机制上，化合物1071能够降低H3K9me2的水平，并调节包括p21、FO XO1和PD-L1在内的关键G9a靶标的表达。此外，化合物1071在皮下注射模型和c-Myc驱动的HCC模型中均表现出强大的抗肿瘤活性，其疗效优于一线药物索拉非尼，且无明显毒性。这项研究证实化合物1071是针对G9a的HCC治疗的有希望的候选药物，推动了表观遗传药物研发的进展。