Zilurgisertib的发现与特性研究：一种高效且选择性的激活素受体样激酶-2（ALK2）抑制剂，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Discovery and Characterization of Zilurgisertib, a Potent and Selective Inhibitor of Activin Receptor-like Kinase-2 (ALK2) for the Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

成骨不全症（FOP）由ALK2受体突变引发，现有疗法有限。Zilurgisertib作为新型小分子抑制剂，在啮齿类模型中显示高活性、选择性和口服生物利用度，可完全抑制异位骨化。

　　

进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，会导致软组织异常骨化（HO），目前尚无根治方法。该病由激活素A 1型受体ACVR1/ALK2的的功能获得性突变引起，ACVR1/ALK2属于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体家族的成员。最近针对FOP的临床试验首次采用了靶向疗法来纠正异常的ALK2受体活性。本文介绍了zilurgisertib的发现及其临床前研究结果：zilurgisertib是一种新型的小分子ALK2激酶抑制剂，在生化活性和细胞作用方面表现出优异的表现，对其他BMP和TGFβ信号受体激酶具有选择性，并且在临床前实验动物中具有很好的口服生物利用度。在儿童小鼠模型中，zilurgisertib能够完全抑制因损伤引起的FOP症状，因此作为一种新型的靶向治疗药物具有巨大潜力。目前该候选药物正在临床试验中进行评估。