评估用于连续流动深共晶溶剂中酯酰胺化的氨基钠试剂

《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》：Assessing Sodium Amide Reagents for Ester Amidations in Deep Eutectic Solvents in Continuous Flow

高效钠酰胺在深熔盐连续流中的酯 amidation 及 C–F 键胺化研究。通过优化 biphasic DES 系统与螺旋微反应器协同作用，实现钠酰胺在空气/湿度耐受条件下的高效合成（94% 收率），并成功应用于 C–F 键选择性胺化反应（82% 收率）。机理研究表明 DES 通过氢键网络稳定钠酰胺中间体，抑制副反应，同时分散副产物钠盐避免堵塞。首次实现商用 NaHMDS 原位合成钠酰胺并放大至 10 mmol 规模（69% 收率），相比锂试剂更环保且适用性更广。

　　本研究探索了钠酰胺在深共熔溶剂（DES）中用于酯类化合物的酰胺化反应，以及在连续流动条件下对二氟吡啶的C–F键胺化反应，从而拓展了钠酰胺在有机合成中的应用。传统上，钠酰胺由于其对空气和水分的高度敏感性，通常只能在严格干燥的有机溶剂中使用，而该研究突破了这一限制，展示了其在室温下与空气和水分共存条件下仍能高效进行反应的潜力。同时，该方法还避免了传统反应中所需的惰性气氛和溶剂干燥处理，从而提升了反应的可持续性。

钠酰胺在有机化学中的应用相对有限，这主要是由于其在有机溶剂中的低溶解性、对空气和水分的敏感性，以及商业上难以获得的稳定性问题。然而，钠的储量远高于锂，这使得钠酰胺成为一种更具吸引力的替代物。在本研究中，钠酰胺被成功地用于在DES中进行连续流动反应，而无需严格的干燥条件。这种创新方法不仅提高了反应效率，还使得反应能够在更广泛的反应条件下进行，包括开放环境和常规溶剂。

通过优化DES与有机相之间的相互作用，研究团队发现，使用特定比例的DES和有机相可以显著提高反应的转化率和选择性。例如，在乙基苯甲酸的酰胺化反应中，使用ChCl:Gly（1:2）DES与THF的混合体系，可以达到高达94%的产率。此外，通过调节DES与有机相的流量比例，可以进一步优化反应条件，以实现最佳的反应效率。这种优化不仅适用于酯类化合物的酰胺化反应，也适用于C–F键的胺化反应，其中2,6-二氟吡啶作为模型底物，反应产率可达82%。

在反应过程中，DES不仅作为反应介质，还发挥了关键的分散作用，防止钠盐如NaOEt或NaF在反应器中形成堵塞。通过将钠盐细分散在DES中，反应器能够在连续流动条件下保持良好的运行状态。这一特性使得DES成为一种理想的反应介质，特别是在处理那些在传统有机溶剂中难以溶解的钠盐时。

为了更好地理解钠酰胺在DES中的行为，研究团队结合X射线晶体学和光谱学方法，对其在固态和溶液中的结构进行了深入分析。结果表明，钠酰胺在THF溶液中可以形成单体和二聚体等不同结构，这些结构在不同条件下具有不同的反应活性。通过对比锂酰胺和钠酰胺的反应行为，研究进一步揭示了钠酰胺在某些条件下表现出更高的反应活性，这可能与其更强的亲核性有关。

在实际应用中，该方法不仅适用于常见的酯类底物，还成功扩展到含有卤素取代基的酯类化合物，如乙基4-氯苯甲酸、乙基4-溴苯甲酸和乙基3-碘苯甲酸等。这些反应在连续流动条件下表现出良好的选择性和产率，说明钠酰胺在DES中的反应性能具有广泛的应用前景。此外，研究还表明，某些极性较强的酯类底物，如乙基4-甲氧基苯甲酸和乙基呋喃-2-羧酸酯，也能在DES中高效反应，产率分别达到83%和70%。

为了验证该方法的实用性，研究团队对反应条件进行了扩展测试，包括对反应器的放大实验。结果显示，在10 mmol的规模下，反应仍能保持较高的产率（69%），且没有出现反应器堵塞的问题。这一结果进一步证明了该方法的稳定性与可扩展性，使其成为一种适用于工业生产的绿色合成策略。

此外，该研究还关注了反应的环境友好性。通过计算，研究团队发现该方法的原子经济性较高，达到了64%，而传统方法（如使用LiHMDS在甲苯中进行反应）的原子经济性较低，仅为307.11。这表明，使用DES进行反应不仅提高了反应效率，还显著降低了对环境的影响。

总的来说，本研究为钠酰胺在深共熔溶剂中的应用提供了新的视角，展示了其在连续流动反应中的独特优势。通过结合实验和理论分析，研究团队揭示了钠酰胺在DES中的反应机制，为其在有机合成中的进一步应用奠定了基础。这一成果不仅拓展了钠酰胺的反应范围，还为开发更加环保、高效的合成方法提供了重要的参考价值。