孟德尔随机化揭示血糖特征与胸主动脉结构疾病的因果关联及治疗新靶点

《JACC: Basic to Translational Science》：Mendelian Randomization Suggests a Causal Link Between Glycemic Traits and Thoracic Aortic Structures and Diseases

本研究通过多组学方法探讨了血糖特征与胸主动脉结构及疾病的因果关联。研究人员利用孟德尔随机化分析发现，空腹血糖、糖化血红蛋白等血糖指标与主动脉直径减小及胸主动脉瘤风险降低存在显著负相关，并识别出AGER、GCK等关键基因靶点。该研究为胸主动脉瘤的预防和治疗提供了新的潜在靶点，具有重要临床转化价值。

　　

胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种致命性心血管疾病，其特点是在症状出现前往往难以察觉，超过90%的未治疗患者在发病48小时内死亡。目前唯一有效的治疗方法是手术干预，缺乏药物预防手段，这凸显了临床实践中巨大的未满足需求。传统观点认为TAAD主要与细胞外基质和收缩装置的遗传性疾病有关，同时与男性、年龄、吸烟、高血压和高脂血症等心血管危险因素相关。然而，流行病学研究发现了一个令人困惑的现象：2型糖尿病（T2DM）患者似乎具有较低的TAAD风险，这种"糖尿病悖论"背后的机制一直未能明确。

为了深入探究血糖特征与胸主动脉结构和疾病之间的因果关系，由Tselmen Daria、Kruthika Iyer等来自格莱斯顿研究所数据科学与生物技术中心的研究团队在《JACC: Basic to Translational Science》上发表了最新研究成果。研究团队采用多组学整合分析策略，包括孟德尔随机化（MR）、蛋白质组学MR、转录组关联研究（TWAS）等多种先进技术。

研究主要利用了英国生物银行（UK Biobank）约3万名参与者的心脏磁共振成像数据，以及百万退伍军人计划中欧洲、非洲和西班牙裔人群的遗传数据。通过流行病学分析、多群体MR分析、聚类MR分析、蛋白质定量性状位点（pQTL）分析等技术手段，系统评估了T2DM、空腹血糖（FG）、空腹胰岛素（FI）、糖化血红蛋白（HbA_1c）和餐后2小时血糖（2hPG）等血糖特征与胸主动脉结构及疾病的关联。

研究结果部分，流行病学分析显示，在UK Biobank人群中，HbA_1c水平与升主动脉直径（AAoD）和降主动脉直径（DAoD）呈显著负相关，这种负相关在对照组中更为明显。孟德尔随机化分析进一步证实，遗传预测的2hPG、FG、HbA_1c和T2DM风险与较小的AAoD、DAoD以及较低的TAAD风险相关。

在MR聚类分析中，研究人员发现空腹血糖（FG）与AAoD的负相关关系存在两个簇群，其中一个包含20个工具变量（IVs）的簇群显示出显著关联。更重要的是，通过T2DM机制簇分析，研究发现与β细胞功能相关的簇群（特别是β细胞-前胰岛素簇）与主动脉直径减小和TAAD风险降低有显著关联。

蛋白质组学MR分析识别出多个与主动脉表型相关的蛋白质生物标志物。其中，LRIG1蛋白与HbA_1c水平升高相关，同时与AAoD减小相关；COL6A3 pQTL与AAoD、DAoD和TAAD呈负相关；AGER pQTL与AAoD呈负相关。这些蛋白质在血管生物学中扮演重要角色，特别是AGER（晚期糖基化终末产物受体）参与糖基化产物的降解过程。

功能注释和TWAS分析显示，多个工具变量位于功能区域，如启动子/增强子组蛋白标记区域。在主动脉组织中，GCK、TCF7L2等基因的表达与血糖特征显著相关。通路富集分析发现了碳水化合物激酶活性、葡萄糖稳态等关键通路，其中涉及GCK、TCF7L2、KHK、HFE和AGER等基因。

研究结论表明，遗传预测的高FG、HbA_1c、2hPG和T2DM风险与主动脉尺寸减小和TAAD风险降低存在因果关联。这种负相关可能由与β细胞功能相关的遗传变异所驱动。特别值得关注的是，研究中发现的GCK和TCF7L2等基因不仅是糖尿病治疗的重要靶点，也可能成为TAAD防治的新靶点。目前针对GCK的葡萄糖激酶激活剂（如tofogliflozin、dorzagliatin等）已进入临床试验阶段，这些药物有望被重新用于TAAD的治疗和预防。

该研究的创新之处在于首次在非欧洲人群中验证了血糖特征与TAAD的负相关关系，并采用多组学整合分析策略，深入揭示了潜在的生物学机制。研究发现不仅为理解"糖尿病悖论"提供了遗传学证据，更重要的是为TAAD的药物防治提供了新的靶点和方向。未来需要进一步的临床前和临床研究来验证这些靶点的治疗潜力，推动相关药物的重新定位和开发应用。