CRD-740（一种PDE9抑制剂）在慢性心力衰竭中的第二阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究

《JACC: Heart Failure》：Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CRD-740, a PDE9 Inhibitor, in Chronic Heart Failure

本研究为II期随机双盲安慰剂对照试验，评估PDE9抑制剂CRD-740对HFrEF患者血浆及尿液中cGMP的影响。结果显示，CRD-740组在4周时血浆cGMP显著升高（+26.5% vs. -8.8%，P<0.003），且与沙库巴曲缬沙坦联用无相互作用，提示PDE9抑制可能增强NPRA-cGMP通路效应。

　　

詹姆斯·E·乌德尔森（James E. Udelson）|扬·贝洛赫拉韦克（Jan Bělohlávek）|安德烈·杜卡特（Andrej Dukát）|贾斯汀·埃泽科维茨（Justin Ezekowitz）|索雷尔·戈兰德（Sorel Goland）|贝拉·梅尔凯利（Bela Merkely）|艾琳·奥米拉（Eileen O’Meara）|马克·C·佩特里（Mark C. Petrie）|皮奥特·波尼科夫斯基（Piotr Ponikowski）|米凯莱·塞尼（Michele Senni）|玛丽亚·托克马科娃（Mariya Tokmakova）|奥尔利·瓦尔登尼（Orly Vardeny）|布莱恩·克拉格特（Brian Claggett）|伊丽莎白·摩尔（Elizabeth Moore）|梅根·萨瓦德（Meghan Savard）|希拉里·麦凯勒（Hillary McKellar）|霍华德·K·瑟克斯（Howard K. Surks）|斯科特·D·所罗门（Scott D. Solomon）|约翰·J·V·麦克默里（John J.V. McMurray）

美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨医学中心（Tufts Medical Center）的心脏病学与心血管中心（Division of Cardiology and the CardioVascular Center）

摘要

背景

利钠肽受体激活的有益效果是通过环鸟苷单磷酸（cGMP）介导的。磷酸二酯酶9（PDE9）会水解cGMP，因此抑制PDE9有可能增加细胞内的cGMP信号传导。

目的

本研究的目的是评估口服PDE9抑制剂CRD-740对心力衰竭（HFrEF）患者血浆和尿液中cGMP水平的影响。

方法

入选标准为：心力衰竭病程超过6个月，NYHA功能分级为II/III级，射血分数≤40%，且N端pro-B型利钠肽水平升高。患者以2:1的比例被随机分配到CRD-740组（每天两次，每次10毫克，持续2周，随后每天两次，每次25毫克，持续10周）或安慰剂组。主要药效学终点为治疗第4周时血浆cGMP的变化。

结果

共有60名患者被随机分配到CRD-740组（n = 40）或安慰剂组（n = 20）。基线特征包括射血分数为28% ± 7%，其中73%的患者正在使用沙库比替尔/缬沙坦（sacubitril/valsartan）。经安慰剂校正后，CRD-740组第4周的血浆cGMP水平较基线增加了19.1% ± 26.9%，而安慰剂组则减少了8.8%（95%置信区间：7.8-45.1；P = 0.003）。CRD-740组与患者是否使用沙库比替尔/缬沙坦无关（P = 0.47）。CRD-740组在第1天（P = 0.012）、第2周（P = 0.014）和第4周（P = 0.09）均观察到尿液cGMP水平升高。两组在收缩压、低血压或严重不良事件方面无显著差异。

结论

在这项初步的二期试验中，CRD-740对PDE9的抑制作用耐受性良好，并且在标准治疗（包括沙库比替尔/缬沙坦）的基础上进一步提升了血浆和尿液中的cGMP水平，这表明PDE9抑制可能增强利钠肽受体-cGMP通路的作用，从而改善心力衰竭的治疗效果。（CRD-740在心力衰竭中的疗效研究 [CARDINAL-HF]；NCT05409183）

试验设计

试验设计

本试验是一项二期、随机、双盲、安慰剂对照的平行组临床试验。符合条件的HFrEF患者以2:1的比例被随机分配到CRD-740组或安慰剂组。随机分组时考虑了患者是否使用沙库比替尔/缬沙坦。如补充图1所示，患者从第1阶段开始每天两次口服10毫克CRD-740或相应的安慰剂，持续2周。

结果

2022年6月至2023年7月期间，共有60名患者在美国（21家机构）、英国（9家机构）、以色列（7家机构）和加拿大（1家机构）的38个临床研究中心被随机分配到CRD-740组（n = 40）或安慰剂组（n = 20）。所有患者均签署了书面知情同意书。患者在整个试验过程中的进展情况见补充图2。

讨论

试验结果显示，在大多数在整个试验期间持续使用沙库比替尔/缬沙坦的稳定HFrEF患者中，使用口服PDE9抑制剂CRD-740后，治疗4周时血浆cGMP水平升高。cGMP的升高在初次给药后的第二天就已出现。同时，6小时尿液样本中也观察到cGMP水平上升。即使在已有基础治疗的情况下，患者血浆cGMP水平仍有所提高。

结论

因此，在这项HFrEF患者队列中，CRD-740对PDE9的抑制作用耐受性良好，且在标准治疗基础上显著提升了血浆和尿液中的cGMP水平，证实了PDE9抑制能够增强利钠肽受体-cGMP通路的作用，这与本研究的预期一致。

资金支持与作者披露

本试验由Cardurion Pharmaceuticals公司资助。乌德尔森博士（Dr. Udelson）获得了Cardurion、Merck、Alleviant Medical、Medtronic、Cytokinetics、FIRE1 Foundry、Reprieve Cardiovascular和Abiomed的支持；贝洛赫拉韦克博士（Dr. Bělohlávek）获得了Getinge的演讲费用以及Cardurion的研究支持；埃泽科维茨博士（Dr. Ezekowitz）在研究期间获得了Amgen、Bayer、American Regent、Merck、Otsuka、Novo Nordisk、Applied Therapeutics、Cardurion、CSL-Vifor、AstraZeneca和BIPI-Lilly的资助和个人费用。