培布罗利珠单抗与立体定向体放射治疗联合用于索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌：一项二期试验（PEMRAD）

《JHEP Reports》：Pembrolizumab and stereotactic body radiotherapy combined in advanced hepatocellular carcinoma post sorafenib– A phase II trial (PEMRAD)

肝癌患者联合免疫检查点抑制剂与立体定向放疗的疗效及预后分析，ORR达41%，中位OS为12.6个月，CD8+CD103+ T细胞升高与生存期改善相关，MVI患者血管进展控制率45%。

　　### 肝细胞癌治疗新进展：免疫检查点抑制剂联合立体定向体部放疗的探索

肝细胞癌（HCC）是一种全球范围内导致癌症相关死亡的重要疾病，其发生背景通常与慢性肝病有关。尽管近年来病毒性肝炎的发病率有所下降，但代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的上升预计将在2040年前导致HCC发病率增长超过50%。此外，在病毒性肝炎高发地区，该疾病仍然是一个重大挑战。尽管有针对高危人群的筛查指南，但大多数患者在确诊时已患有不可治愈的疾病，因此需要采用局部或全身治疗策略。在2018年之前，对于晚期HCC患者，唯一的全身治疗选择是索拉非尼（sorafenib），一种多激酶抑制剂，其主要作用是抑制肿瘤生长，提供约6.5-10.7个月的中位总生存期（OS）。在索拉非尼治疗失败或不耐受后，批准的治疗方案包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼（cabozantinib）和瑞戈非尼（regorafenib），其客观缓解率（ORR）分别为4%和7%。然而，这些药物在晚期HCC中的应用仍面临诸多挑战，尤其是在存在宏血管侵犯（MVI）的情况下。

MVI在HCC患者中普遍存在，发生率超过50%，且与较差的预后相关。在晚期HCC的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入显著改变了治疗格局。基于KEYNOTE-224和CHECKMATE 040的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和伊匹利单抗（ipilimumab）联合纳武利单抗（nivolumab）作为索拉非尼之后的二线治疗方案。然而，尽管ICIs在不同阶段的HCC治疗中得到应用，但目前仍缺乏有效的生物标志物来预测患者的治疗反应。因此，PEMRAD研究尝试探索将立体定向体部放疗（SBRT）与帕博利珠单抗联合应用的疗效，尤其是在HCC患者已经接受索拉非尼治疗后。

#### 研究设计与方法

PEMRAD是一项单中心、开放标签、由研究者主导的II期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合SBRT在HCC患者中的疗效。该研究于2018年3月至2023年3月期间进行，计划招募22名患者，但实际仅招募了18名。所有患者均在索拉非尼治疗后出现疾病进展，其中83%患者存在肝外转移，61%患者存在MVI。研究允许对最大不超过20厘米的肝内肿瘤进行SBRT治疗，同时不限制MVI的程度，只要其可被包含在SBRT的治疗范围内。此外，研究还强调了对肿瘤部位的放射剂量控制，以减少对正常组织的损伤。在试验设计初期，由于联合治疗的安全性尚不明确，前10名患者需额外满足肝功能保护的剂量限制条件，如肝脏（减去肿瘤体积）平均剂量需低于15 Gy，肝脏D800cc（即800毫升肝脏区域的剂量）需低于18 Gy，且生物等效肝脏正常组织并发症概率（NTCP）需低于0.5%。

#### 疗效分析

在PEMRAD研究中，通过RECIST v1.1标准评估的总体缓解率（ORR）为41%（95% CI 18-67%），这一结果在高危患者群体中显得尤为显著。值得注意的是，ORR并未受到肿瘤病因或基线甲胎蛋白（AFP）水平的影响。对于具有MVI的11名患者，其中5名（45%）表现出对肿瘤MVI的反应，包括1名完全缓解（CR）患者。这一发现表明，SBRT在控制MVI方面可能具有独特的优势，有助于维持肝脏的合成功能。此外，研究中仅观察到34个肝内肿瘤病变中有3个进展，且仅在两名患者中发生，说明SBRT在局部控制方面表现出良好的效果。

在生存分析方面，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% CI 2.8-9.9），而中位总生存期（OS）为12.6个月（95% CI 5.7-25.8）。值得注意的是，在达到部分缓解（PR）的7名患者中，中位OS达到了30.2个月（95% CI 8.2-未达到）。这些结果为晚期HCC患者提供了一种新的治疗选择，尤其是在存在肝外转移和MVI的情况下。此外，研究中发现，基线外周血中CD8+CD103+ T细胞的丰度与更好的PFS和OS相关，而NK细胞（尤其是CD57+Granzyme B+ NK细胞）的低丰度则与更优的预后相关。这些发现为未来在HCC患者中选择免疫治疗方案提供了潜在的生物标志物依据。

#### 安全性分析

在安全性方面，PEMRAD研究中，任何等级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为89%（16/18），其中大多数为轻度（1-2级）。然而，有4名患者（22%）出现了3级或以上的不良事件，包括AST升高、皮疹以及一例因怀疑与治疗相关的心肌炎而死亡的病例。值得注意的是，尽管SBRT和帕博利珠单抗的联合治疗在肝脏功能方面没有导致新的并发症，但有一名患者在治疗期间出现了骨髓抑制，这可能与疾病进展和感染有关，但不能完全排除与治疗相关的可能性。此外，研究中未观察到与SBRT相关的胃肠道毒性或合成肝功能下降，这表明该联合治疗在安全性方面具有一定的优势。

#### 机制探索与生物标志物研究

为了进一步探索联合治疗的潜在机制，PEMRAD研究还进行了组织免疫组化（IHC）和血液检测的联合分析。研究发现，外周血中CD8+CD103+ T细胞的丰度与更好的临床预后相关，而NK细胞（特别是CD57+Granzyme B+ NK细胞）的低丰度则与更优的PFS和OS相关。CD103是一种在组织驻留T细胞中表达的分子，其在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤中已被证明与免疫治疗反应相关。这一发现为HCC患者中CD8+CD103+ T细胞作为生物标志物的潜在价值提供了新的视角。

此外，研究还发现，在存在MVI的患者中，HGF、CXCL10和Eotaxin等细胞因子的水平显著升高。HGF是一种与肝细胞生长和修复相关的因子，而CXCL10和Eotaxin则与炎症和血管生成相关。这些细胞因子的升高可能反映了MVI患者的肿瘤微环境变化，但其与生存的直接关联仍需进一步研究。值得注意的是，研究中未发现这些细胞因子水平与生存之间的显著相关性，这可能与患者群体的高疾病负担以及治疗方案的多样性有关。

#### 临床意义与未来方向

PEMRAD研究的结果表明，帕博利珠单抗联合SBRT在晚期HCC患者中具有显著的疗效，尤其是在存在MVI的情况下。尽管该研究因索拉非尼不再是首选的一线治疗方案而提前终止，但其结果为未来的临床试验设计提供了重要的参考。目前，对于HCC患者中MVI的管理仍存在诸多挑战，尤其是当疾病已经进展到晚期时。因此，将SBRT与免疫治疗相结合可能为这类患者提供一种新的治疗策略，从而提高生存率并改善生活质量。

然而，该研究也存在一定的局限性。首先，由于招募速度较慢，研究提前终止，导致样本量较小，可能影响结果的普遍性。其次，由于样本数量有限，无法对组织免疫表型进行深入分析。此外，研究未能充分探讨免疫治疗与SBRT之间的潜在协同机制。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并结合多组学数据，以更全面地理解这种联合治疗的生物学基础。

#### 结论与展望

综上所述，PEMRAD研究为晚期HCC患者提供了一种新的治疗策略，即帕博利珠单抗联合SBRT。该研究在高风险患者群体中展示了较高的ORR和改善的OS，同时没有观察到联合治疗带来的额外毒性风险。这一发现不仅为临床实践提供了新的思路，也为未来的研究方向提供了重要的启示。随着放射治疗技术的进步，如磁共振引导放疗（MR-RT）和质子治疗，未来的联合治疗方案可能进一步优化，以提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。此外，进一步的生物标志物研究将有助于更精准地筛选可能从这种联合治疗中获益的患者群体，从而提高治疗的个体化水平。

这一研究结果表明，将免疫治疗与局部治疗相结合可能是晚期HCC患者治疗的一个重要方向。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更有效的治疗策略，以提高HCC患者的生存率和生活质量。