降脂药物与心血管-肾脏-代谢综合征的关联：一项药物-靶点孟德尔随机化研究

《Journal of Clinical Lipidology》：Associations of Lipid-Lowering Drugs with Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: A Drug-Target Mendelian Randomization Study

心血管-肾脏-代谢综合征的血脂调节靶点效应分析显示，HMGCR抑制降低心血管疾病但增加糖尿病和肾损伤风险，NPC1L1抑制改善肥胖但升高血糖，PCSK9抑制具有更广泛的心血管保护及代谢获益。

　　

胡梦金|龚兆婷|李晓松|夏京刚|尹春林

首都医科大学宣武医院，北京 100053，中国

摘要

目的

他汀类药物、依折麦布和蛋白酶体裂解酶9（PCSK9）抑制剂是广泛使用的降脂药物，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和心血管风险。然而，它们对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的更广泛影响仍不完全清楚。

方法

我们进行了药物靶点孟德尔随机化（MR）分析，以评估通过基因方法模拟的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR，他汀类药物的靶点）、Niemann-Pick C1样1（NPC1L1，依折麦布的靶点）和PCSK9（PCSK9抑制剂的靶点）抑制作用与CKM相关特征之间的关联。这些特征包括心血管疾病（心房颤动[AF]、冠心病[CHD]、心力衰竭[HF]、高血压、外周动脉疾病[PAD]、中风）、慢性肾脏疾病（CKD、估算的肾小球滤过率[eGFR]、血清肌酐、微量白蛋白尿）、糖尿病（2型糖尿病[T2D]、空腹血糖[FBG]、糖化血红蛋白[HbA1c]、空腹胰岛素）以及肥胖（肥胖、体重指数[BMI]、腰围[WC]、腰臀比[WHR]）。主要分析采用逆方差加权方法，并进行了多次敏感性分析以评估结果的稳健性。

结果

通过基因方法模拟的这三个靶点的抑制作用均与降低CHD风险相关。HMGCR抑制还与降低eGFR和增加T2D风险、升高的HbA1c以及更高的脂肪量相关。NPC1L1抑制与降低高血压和肥胖风险相关，但HbA1c水平升高。PCSK9抑制具有更广泛的心血管益处——降低HF、PAD和中风的风险，并适度增加WHR。

结论

降脂药物靶点除了降低LDL-C外，还对CKM特征产生独特的多效性影响。这些发现强调了在个性化选择降脂疗法以预防和管理CKM时考虑靶点特异性特征的重要性。

引言

2023年，美国心脏协会提出了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的概念，这是一种由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病（CVD）（如心力衰竭[HF]、心房颤动[AF]、冠心病[CHD]、中风和外周动脉疾病[PAD]）等相互关联的疾病组成的系统性疾病。¹ 四次连续的全国健康与营养调查（NHANES，2011–2018年）数据显示，20–44岁、45–64岁和≥65岁的成年人中，CKM 0期（表示无明显疾病或风险）的比例分别为17.35%、5.45%和1.80%。相比之下，CKM 1–3期（表示亚临床疾病或存在风险因素）的比例分别为80.94%、85.95%和72.03%。² CKM相关异常的高发率和未受影响个体的低比例突显了迫切需要加强CKM的预防和管理策略。

长期使用他汀类药物治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在普通人群的CVD一级和二级预防中显示出显著益处。³ 新型降脂药物，如依折麦布和蛋白酶体裂解酶9（PCSK9）抑制剂，进一步扩展了治疗选择。新兴证据表明，这些药物可能具有超出心血管系统的多效性作用，可能影响肾功能、葡萄糖代谢和身体组成。⁴ 来自调查、登记册和保险理赔的观察数据引发了对他汀类药物相关不良影响的担忧，特别是新发糖尿病风险的增加，这可能导致患者无法严格遵守指南推荐的剂量。⁵ 尽管与他汀类药物相比，依折麦布与葡萄糖代谢受损的关联不一致，但由于临床试验数量有限，可能难以发现细微但具有临床意义的效果。PCSK9抑制与糖尿病之间的关联也尚未明确：虽然随机对照试验（RCT）未显示糖尿病风险显著增加，⁶ 但长期疗效和安全性数据仍然有限。

孟德尔随机化（MR）是一种遗传流行病学方法，利用种系遗传变异作为工具变量来评估暴露对临床结果的因果效应。通过利用受孕时等位基因的随机分配，MR最大限度地减少了混杂因素和反向因果关系——这是传统观察研究的两个主要限制。在这项研究中，我们采用药物靶点MR框架，系统地评估了通过基因方法模拟的三个临床验证的LDL-C降低靶点（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶[HMGCR]、PCSK9和Niemann-Pick C1样1[NPC1L1]抑制作用对CKM谱系中一系列结果的因果效应。我们的目标是明确降脂疗法的靶点特异性益处和潜在的代谢或肾脏权衡，从而为CKM高风险个体的精准治疗策略提供信息。

研究设计

本研究遵循了STROBE-MR报告指南⁷，并满足了有效MR推断的三个关键假设：(A) 遗传变异与暴露之间的关联具有全基因组显著性；(B) 这些变异与暴露-结果关系的混杂因素无关；(C) 这些变异仅通过感兴趣的暴露途径影响结果。如图1所示，我们进行了药物靶点MR分析，以评估

降脂药物靶点对CVD的影响

在主要的逆方差加权（IVW）MR分析中，通过基因方法模拟的HMGCR抑制作用（相当于LDL-C降低38.7 mg/dL）与降低CHD风险（OR=0.76；95% CI: 0.65-0.89；P=4.5e-4）和高血压风险（OR=0.97；95% CI: 0.96-0.99；P=1.6e-4；图2）显著相关。同样，NPC1L1抑制与降低CHD风险（OR=0.60；95% CI: 0.54-0.67；P=1.8e-21）和高血压风险（OR=0.94；95% CI: 0.93-0.96；P=8.1e-17）相关。PCSK9抑制

讨论

在这项双样本MR研究中，我们系统地评估了通过基因方法模拟的HMGCR、NPC1L1和PCSK9抑制作用与CKM谱系中多种特征之间的关联。我们的发现表明，虽然HMGCR和NPC1L1的抑制与降低CHD和高血压风险相关，但这些靶点对代谢和肾脏特征的影响各不相同。具体来说，HMGCR抑制与T2D风险增加、脂肪量（BMI和WC）升高相关

结论

总之，通过基因方法模拟的HMGCR、NPC1L1和PCSK9的抑制作用与降低CHD风险一致相关；然而，它们对代谢和肾脏特征的影响存在显著差异。HMGCR抑制与T2D风险增加、脂肪量增加和肾功能下降相关。NPC1L1抑制与HbA1c升高但肥胖风险适度降低相关。相比之下，PCSK9抑制具有更广泛的心血管保护作用，并改善了代谢状况

作者贡献

构思和设计：尹春林

数据分析和解释：胡梦金、龚兆婷、李晓松

手稿起草：胡梦金、龚兆婷、李晓松

重要内容修订：夏京刚、尹春林

所有作者均对最终提交的手稿进行了批准。

关于使用AI和AI辅助技术的声明：无。

伦理批准

不适用。

资助

本工作得到了北京市教育委员会研发计划（KM202410025015）、国家重点研发计划（2023YFC3605000）、首都医科大学宣武医院2023年度部门研究项目（QNPY202323）以及宣武医院精英培养计划（YC20250114）的支持。

关于使用AI和AI辅助技术的声明

无。

CRediT作者贡献声明

胡梦金：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、验证、监督、软件、方法学、调查、正式分析、数据管理、概念化。龚兆婷：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、验证、监督、软件、方法学、调查、正式分析、数据管理、概念化。李晓松：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、监督、软件