基于APPsα衍生神经肽CTα16的脑靶向递送策略治疗阿尔茨海默病

《Journal of Controlled Release》：Brain delivery of a neurotrophic peptide derived from secreted amyloid precursor protein APPsα as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease

本文创新性地开发了两种CTα16肽（源自神经营养因子APPsα的C端短肽）脑递送策略：AAV9介导的基因疗法与纳米脂质体介导的肽递送系统。研究表明，CTα16能显著逆转AD模型小鼠的突触损伤和LTP障碍，为tau蛋白病变及AD治疗提供了新型靶向治疗思路。

　　

¹亮点²

通过AAV-iCTα16实现CTα16肽的高效体内表达与分泌

在大脑中，大多数短效生物活性肽（如分泌激素和Aβ）是通过大分子多蛋白的蛋白水解加工产生的，而非由短独立阅读框转录。我们最初尝试用HA标记的CTα16序列（图S1）替换先前构建的AAV-lckVenus-T2A-APPsα载体[24,32,33]中的APPsα盒来表达CTα16，但这导致了Venus-T2A-CTα16融合蛋白的产生...

³讨论⁴

本文报道了源自分泌型APPsα的C端短肽在体内具有强大的促突触生长和增强可塑性的特性，因此具有治疗潜力，可提高tau蛋白病变和AD中的脊柱密度和神经元连接性。为利用CTα16的神经营养生理特性，我们开发了一种基因治疗方法，能够在大脑中稳定表达和分泌CTα16。我们设计了一种AAV载体，其中CTα16以融合蛋白形式表达...

⁵结论⁶

总之，我们表明，AAV介导的CTα16表达或神经营养性CTα16肽的脂质体递送至大脑是两种有前景的互补方法，可逆转突触损伤，可能进一步开发用于AD及其他神经退行性疾病的临床应用。神经营养性CTα16肽的脑递送尤其有望在疾病早期缓解AD相关症状和突触损伤，或作为联合疗法...