Nintedanib通过抑制胶原分泌增强HSP47 siRNA对肝纤维化治疗的协同作用

《Journal of Controlled Release》：Nintedanib-amplified effects of HSP47 siRNA on liver fibrosis therapy by inhibiting collagen secretion

本研究开发了共递送nintedanib（NDNB）和HSP47 siRNA的脂质纳米粒（LNP-siHSP47/NDNB），通过NDNB抑制前胶原生成和siHSP47下调胶原特异性分子伴侣HSP47的双重机制，显著增强对胶原分泌的抑制作用。该纳米药物在肝星状细胞中表现出协同抗纤维化效果，并在两种肝纤维化动物模型中有效改善胶原沉积和肝损伤，为肝纤维化治疗提供了新策略。

　　

章节亮点

材料

Nintedanib（NDNB）购自北京迈瑞达科技有限公司。Dlin-MC3-DMA、DSPC、胆固醇和DMG-PEG₂₀₀₀购自上海艾维塔生物医学有限公司。Hoechst 33342和透析袋购自相关供应商。

LNP-siRNA/NDNB的制备与表征

采用微流控芯片技术制备LNP-siRNA/NDNB。其配方基于已批准的ONPATTRO?（Dlin-MC3-DMA/DSPC/胆固醇/DMG-PEG₂₀₀₀，50/10/38.5/1.5，w/w）进行优化。通过凝胶阻滞实验确定LNP-siRNA中氮磷比（N/P=6）。随着NDNB浓度从0开始增加，纳米粒的包封率和载药量逐步提升，表明NDNB成功封装于脂质纳米粒中。

结论

本研究首次开发了共载NDNB和HSP47 siRNA的纳米药物（LNP-siHSP47/NDNB），通过双重抑制胶原分泌机制增强肝纤维化治疗。体外实验证明，该纳米药物能通过NDNB抑制前胶原生成和增强siHSP47基因沉默效应，显著减少胶原分泌、促进肝星状细胞凋亡，并抑制其活化、增殖和迁移。此外，在动物模型中展现出优异的抗纤维化效果。

CRediT作者贡献声明

宁阳：原始稿件撰写、方法论、形式分析、数据整理、概念化。

严毅：稿件审阅与编辑、项目管理、调查、数据整理、概念化。

李振文：验证、方法论、调查、数据整理。

鲁安：方法论、形式分析、数据整理。

李丽莎：方法论、调查、形式分析。

朱远君：稿件审阅与编辑、监督、项目管理。

史玉杰：稿件审阅与编辑、监督、项目管理。

刘晓燕：稿件审阅与编辑、监督、项目管理。

王建程：稿件审阅与编辑、监督、项目管理、概念化。

利益冲突声明

作者声明无竞争性财务利益。

致谢

本研究受国家重点研发计划（2023YFC3403100）、国家自然科学基金（81973259、U22A20384）、北京市自然科学基金（L242056）、宁波市科技计划项目（2022Z142）和北京大学优秀人才项目（BMU2022XY024）资助。