原位免疫原性扩增递送系统：靶向KRAS突变癌的免疫治疗新策略

《Journal of Controlled Release》：An in situ immunogenicity-amplifying payload delivery system for immunotherapy of Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog–mutant cancer

本文报道了一种新型肽-药物偶联物MPD1，通过白蛋白结合靶向KRAS突变肿瘤的高巨胞饮活性，并利用caspase-3可切割 linker 实现原位药物释放放大。联合DNA-PK抑制剂AZD7648可诱导焦亡（pyroptosis）和免疫原性细胞死亡（ICD），重塑免疫抑制肿瘤微环境（TME），使"冷"肿瘤转化为对PD-1抑制剂敏感的"热"肿瘤，为KRAS突变结直肠癌（CRC）提供了创新治疗范式。

　　

肿瘤选择性递送和caspase-3介导的白蛋白结合肽-药物偶联物在KRAS突变结直肠癌中的激活

MPD1是一种经过工程化改造的肽-药物偶联物（PDC），能够与血清白蛋白结合并被caspase-3切割（图2A）。MPD1由白蛋白结合性马来酰亚胺部分、caspase-3可切割肽序列（Asp-Glu-Val-Asp）、自消除连接子和阿霉素有效载荷组成。马来酰亚胺基团能够与白蛋白共价结合，通过KRAS突变细胞中增强的巨胞饮作用实现肿瘤靶向。内化后，MPD1启动原位细胞毒性放大循环。

讨论

本研究开发了一种免疫治疗策略，以应对KRAS突变结直肠癌选择性药物递送的挑战。我们的方法核心是一种肽-药物偶联物MPD1，其设计具有双重作用机制以克服先前的治疗障碍。该机制始于白蛋白结合部分通过增强的巨胞饮作用促进偶联物被KRAS驱动肿瘤细胞摄取。内化后，细胞内的初始药物释放会诱导caspase-3激活，进而切割MPD1的连接子，释放出活性阿霉素。这建立了一个正反馈循环：释放的阿霉素造成进一步的DNA损伤，导致更多的caspase-3激活，从而切割更多的MPD1并释放更多的阿霉素。这种自我放大的级联反应确保了药物在靶肿瘤细胞内的高效和选择性激活。

结论

本研究证明了将MPD1（一种caspase-3可切割的阿霉素前药）与AZD7648（一种DNA-PK抑制剂）联用，在结直肠癌模型中能够产生强大的协同效应，增强抗肿瘤免疫并促进免疫原性细胞死亡（ICD）。该策略的核心在于caspase-3在启动正反馈循环中的作用，该循环放大了MPD1的激活，导致GSDME的强烈切割和焦亡（pyroptosis）的诱导。这种双重作用不仅促进了直接的肿瘤细胞杀伤，还通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎细胞因子增加了肿瘤的免疫原性，从而将免疫"冷"的肿瘤微环境（TME）转化为对免疫检查点阻断（ICB）敏感的"热"状态。