mRNA纳米药物通过细胞周期重编程增强HER2低表达乳腺癌靶向治疗疗效

《Journal of Controlled Release》：mRNA nanomedicine reprograms the cell cycle to increase the effectiveness of targeted therapy for HER2-low breast cancers

本文报道了一种创新性LNP-mRNA纳米药物，通过共递送HER2和p53 mRNA双重调控肿瘤细胞周期，显著提高HER2低表达乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性。该策略在PDX和CDX模型中均诱导显著肿瘤消退，为当前治疗选择有限的HER2低表达乳腺癌患者提供了转化医学新方案。

　　

亮点

p53在调节乳腺癌抗HER2治疗疗效中的统计分析

在当前临床实践中，曲妥珠单抗等HER2靶向治疗主要适用于HER2阳性乳腺癌患者，其疗效与HER2表达水平密切相关。HER2阳性通常定义为免疫组织化学(IHC)评分3+或IHC评分2+伴随原位杂交(ISH)阳性。该亚群约占所有乳腺癌病例的21%，而剩余大多数被归类为HER2低表达或HER2阴性。值得注意的是，p53突变与HER2低表达乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药性显著相关。统计分析显示，在p53突变背景下，HER2低表达肿瘤对HER2靶向治疗的反应率明显降低。这一发现强调了同时靶向HER2和p53通路以克服治疗耐药的重要性。

讨论与结论

HER2低表达乳腺癌由于细胞表面HER2受体水平不足，通常对曲妥珠单抗和其他HER2靶向治疗产生耐药。为解决这一治疗挑战，我们的方法聚焦于共递送编码HER2和肿瘤抑制蛋白p53的mRNA，旨在增强癌细胞上的HER2表达，同时恢复p53的调控功能，可能增强HER2靶向治疗的疗效。通过利用先进的脂质纳米粒(LNP)递送平台，我们成功实现了这两种关键治疗性mRNA在肿瘤组织中的特异性共递送。临床前研究结果表明，这种双重靶向策略在HER2低表达和HER2阴性乳腺癌模型中均能诱导协同抗肿瘤活性。该纳米药物平台代表了一种有前景的转化医学方法，有望扩大HER2靶向治疗的受益人群。