基于痕量胺相关受体的鼻-脑siRNA递送系统改善认知功能研究

《Journal of Controlled Release》：Nasal-to-brain siRNA delivery based on trace amine associated receptor for improving cognitive function

本文开发了一种基于痕量胺相关受体（TAAR）靶向的鼻-脑siRNA递送系统（S-GEVs@siRNA），通过鞘氨醇修饰的人参细胞外囊泡（GEVs）高效递送靶向Alox12B基因的siRNA，有效抑制p53介导的神经元铁死亡（ferroptosis），改善辐射性脑损伤（RBI）小鼠的突触功能与认知能力，为中枢神经系统（CNS）疾病基因治疗提供了非侵入性新策略。

　　

¹亮点

通过RNA测序，我们发现p53信号通路在海马体中显著富集，并且在辐射性脑损伤（RBI）小鼠中，Alox12B的表达明显上调。为了改善靶向Alox12B的siRNA递送效率，我们设计了一种鞘氨醇修饰的人参细胞外囊泡（S-GEVs）纳米颗粒，称为S-GEVs@siRNA。这些纳米颗粒利用了鞘氨醇对嗅觉受体——痕量胺相关受体（TAAR）的靶向能力，从而增强了siRNA的递送效率和治疗效果。

²目标基因筛选

为了探究RBI的分子调控机制和关键靶点，我们通过行为学评估和RNA测序来筛选相关信号通路和关键基因。如图1A-D所示，我们使用莫里斯水迷宫（MWM）来评估RBI模型小鼠的学习和记忆能力。行为学结果显示，在正式测试的第五天，与对照组小鼠相比，X射线诱导的RBI小鼠找到平台的逃避潜伏期显著增加，并且...

³结论

我们开发的S-GEVs@siRNA纳米颗粒为治疗中枢神经系统（CNS）疾病提供了一种新颖且高效的治疗策略。这些纳米颗粒通过鼻腔给药，与嗅上皮（OE）中的TAAR受体结合，随后通过嗅觉神经通路到达大脑，从而发挥神经保护作用。这种非侵入性的鼻-脑递送系统有效克服了传统给药方法的诸多限制。