综述：仅基于H&E染色切片预测癌细胞中PD-L1表达的可预测性

《Journal of Pathology Informatics》：Predicability of PD-L1 expression in cancer cells based solely on H&E-stained sections

AI驱动的深度学习模型在PD-L1表达评估中的应用显著提升了准确性和效率，但其临床转化需解决数据标准化、模型验证及可解释性等问题。

　　PD-L1表达作为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的重要生物标志物，其在癌症治疗中的应用日益受到关注。传统的免疫组化（IHC）方法虽然能有效评估PD-L1的表达水平，但这种方法在实际操作中面临诸多挑战，包括病理学家之间的主观差异、评估耗时较长以及需要专门的技术和资源。随着人工智能（AI）技术的快速发展，尤其是在深度学习（DL）算法的应用上，这一领域正在经历深刻变革。AI驱动的模型不仅可以提高评估的标准化程度，还能减少人为误差，为癌症治疗提供更加客观和高效的工具。

### PD-L1表达的评估方法

在临床实践中，PD-L1的评估主要依赖于IHC技术，使用抗PD-L1抗体（通常称为CD274）对组织切片进行染色。评估通常采用两种主要的评分系统：肿瘤比例评分（TPS）和综合阳性评分（CPS）。TPS是通过计算PD-L1阳性肿瘤细胞占所有存活肿瘤细胞的百分比来评估的，而CPS则包括了肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞。这两种评分系统虽然在一定程度上提高了PD-L1表达的评估准确性，但其复杂性和对病理学家经验的依赖性也导致了评估结果的显著差异。因此，一些研究者提出了新的评分方法，如肿瘤面积比例（TAP）评分，这种方法通过评估PD-L1阳性区域在肿瘤总面积中的占比，而不是单个细胞的数量，从而更好地反映PD-L1表达的异质性。

### AI在PD-L1评估中的应用

近年来，AI在病理学中的应用取得了显著进展，尤其是在PD-L1评估方面。多个研究展示了AI模型在预测PD-L1表达和免疫治疗响应方面的潜力。例如，Wiesweg等人（2020）利用机器学习（ML）模型对非小细胞肺癌（NSCLC）的基因表达数据进行分析，发现AI预测的免疫治疗响应与PD-L1水平无关。而Wu等人（2022）则开发了一种基于深度学习的算法，利用全切片图像（WSI）评估TPS，结果显示AI在提高诊断精度方面优于传统方法。此外，Baxi等人（2022）的研究表明，AI在多种癌症类型的免疫治疗响应预测中表现优于人工评分。

在乳腺癌的研究中，Shamai等人（2022）开发了一种基于H&E染色图像的AI模型，其预测PD-L1状态的AUC值达到0.91-0.93，表明AI在这一领域的应用具有广阔前景。Jin等人（2024）提出了一种名为MILTS（教师-学生协作的多实例学习框架）的弱监督学习方法，该方法通过分析H&E图像中的瓷砖信息，生成滑片级别的嵌入以进行最终预测。这一方法在胃癌、结直肠癌（CRC）等多种癌症中表现出良好的性能，尤其是在识别PD-L1“热点”区域方面。

### AI模型的优势

AI驱动的模型在病理学中的应用展现出诸多优势。首先，AI能够在短时间内完成PD-L1表达的预测，显著提高了诊断效率。例如，Sha和同事的研究表明，使用H&E图像进行PD-L1评估的平均计算时间仅为40秒，这一速度远远超过了传统的人工评估方法。其次，AI模型能够减少病理学家之间的主观差异，提高评估的一致性。在胃癌的研究中，数字图像分析的结果与专家病理学家的评估结果高度一致，显示出AI在减少主观误差方面的潜力。

此外，AI模型还能够从H&E染色图像中提取出更多的生物标志物信息，而不仅仅是PD-L1。这种能力为临床决策提供了更全面的依据，有助于开发更精确的预测模型。例如，Liu和同事开发的ICIsNet模型不仅能够预测PD-L1表达，还能识别与免疫治疗响应相关的其他组织学特征，如丰富的淋巴细胞浸润、较低的细胞异质性和较强的细胞粘附性。这些特征在传统方法中往往难以准确识别，而AI模型则能够通过深度学习算法，自动检测并分析这些细微的组织学变化。

### 多模态数据整合

AI模型在PD-L1评估中的应用不仅限于单一的组织学图像分析，还可以整合多种类型的数据，如基因组学、放射组学（Radiomics）和临床数据。这种多模态数据整合有助于构建更全面的生物标志物，提高AI模型的预测能力。例如，一些研究指出，结合基因表达数据和组织学图像分析可以增强AI模型的性能，从而更准确地预测免疫治疗的效果。

然而，多模态数据的整合也带来了新的挑战。首先，数据的多样性和复杂性使得模型的训练和验证变得更加困难。其次，不同数据源之间的异质性可能导致模型的泛化能力受限。因此，为了确保AI模型在临床中的可靠性，需要对模型进行全面的验证，并且确保其在不同数据集中的表现一致性。此外，标准化的数据采集和处理流程也是确保模型性能的关键因素之一。

### AI模型的局限性

尽管AI在PD-L1评估中展现出巨大的潜力，但其应用仍然面临一些挑战。首先，数据质量和数量是影响模型性能的重要因素。目前，许多癌症研究的数据集存在不完整、异质性和偏倚等问题，这可能限制AI模型的泛化能力。其次，模型选择的复杂性也是一个挑战。不同的机器学习和深度学习模型在不同的应用场景下可能表现出不同的效果，因此需要根据具体需求选择最合适的模型。

此外，AI模型的可解释性问题也是其在临床应用中的一个重要障碍。许多AI模型被视为“黑箱”，即其内部决策过程难以理解。这种不可解释性可能会影响临床医生对模型结果的信任，进而影响其在实际中的应用。因此，开发具有可解释性的AI模型，如使用eXplainable AI（XAI）方法，对于提高模型的透明度和临床接受度至关重要。

### 未来展望

AI在PD-L1评估中的应用前景广阔，但其成功依赖于多个关键因素的解决。首先，需要建立大规模的前瞻性验证研究，以确保AI模型在真实临床环境中的可靠性。其次，开发标准化的算法评估协议，利用多样化和具有代表性的数据集，有助于提高模型的泛化能力和临床适用性。此外，为了促进AI模型在临床中的广泛应用，还需要建立协调的监管框架和合作机制，以确保不同机构之间的数据互通和模型兼容性。

总的来说，AI驱动的病理学分析正在改变癌症治疗的格局。通过提高诊断效率、减少人为误差和增强预测能力，AI为个性化医疗和精准医学提供了新的可能性。然而，要实现这一目标，还需要克服数据质量、模型可解释性、标准化和监管等多方面的挑战。未来的研究应重点关注这些领域，以推动AI在病理学中的进一步发展和应用。