综述：是否选择平台化开发：抗体早期临床开发中的战略考量

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：To platform or not to platform: Strategic considerations for antibody formulation in early clinical development

单克隆抗体制剂开发中平台方法的适用性分析及稳定性评估策略。

　　在生物制药领域，单克隆抗体（mAbs）的开发已经成为一种重要的平台技术。随着越来越多的mAbs被成功开发并应用于临床治疗，科学家们也在不断探索如何更高效地进行配方开发，以确保这些药物在制造、储存、运输和给药过程中保持稳定。为了实现这一目标，一个常见的策略是采用平台方法，即将已经证明有效的配方条件应用到具有相似特性的新mAbs上。这种方法在加快药物进入临床阶段I（first-in-human studies）方面具有显著优势，因为它减少了从头开始进行系统性配方筛选所需的时间和资源。

然而，平台方法的应用并非没有风险。首先，平台配方可能并不适用于所有mAbs，特别是在高浓度下。许多mAbs在低浓度（如10-20 mg/ml）时表现良好，但当需要更高浓度（如>150 mg/ml）用于皮下给药时，这些配方可能无法有效维持蛋白质的稳定性。这可能会导致蛋白质聚集、粘度增加、浑浊、乳光现象或液-液相分离等问题。这些问题不仅影响药物的性能，还可能对临床试验的进度和安全性造成威胁。

其次，过度依赖平台方法可能会限制对mAbs配方空间的深入探索。由于mAbs的理化特性和稳定性行为可能因pH值、辅料种类及浓度的不同而有所变化，仅使用平台配方可能无法全面了解这些因素对药物性能的影响。这可能导致在生产或分析测试过程中遇到意外问题时，难以快速找到解决方案。此外，虽然平台方法在早期开发阶段节省了资源，但在后期优化或开发新配方时，这些资源可能需要重新投入，从而增加了开发成本和时间。

因此，药物开发者在决定是否采用平台方法时，必须综合考虑其风险和收益。首先，应评估mAbs的理化特性，判断其是否适合使用平台配方。这一步骤通常被称为“formulatability assessment”，即配方适配性评估。通过这一评估，可以确定mAbs在特定配方条件下的稳定性表现，从而为后续的配方开发提供科学依据。例如，某些mAbs可能在低pH值和高离子强度的条件下表现出更好的稳定性，而另一些则可能在中性pH值和低离子强度的条件下更稳定。通过这些信息，可以更好地选择适合的配方条件，以确保药物在临床阶段I的安全性和有效性。

在进行formulatability assessment时，还需要考虑mAbs的生物物理特性，如分子大小、电荷分布、疏水性等。这些特性会影响mAbs在不同配方条件下的稳定性行为。例如，高疏水性的mAbs可能更容易发生聚集，而低疏水性的mAbs则可能在某些辅料存在的情况下表现出更好的稳定性。因此，通过系统的生物物理评估，可以更全面地了解mAbs的特性，并据此制定更加科学的配方策略。

除了formulatability assessment，预配方筛选（pre-formulation screening）也是制定平台方法的重要步骤。预配方筛选的目的是测试一系列可能的配方条件，包括pH值、离子强度和潜在的稳定辅料，以确定适合的配方范围。这一过程可以帮助研究人员更好地理解mAbs的配方空间，并为后续的配方开发提供基础数据。在某些情况下，如果采用平台方法，预配方筛选可能可以简化甚至省略，但这也意味着对配方空间的理解可能不够深入。

稳定性研究（stability studies）是平台方法应用的另一个关键环节。在进行临床阶段I的药物开发时，必须生成实时稳定性数据，以确保药物在储存、运输和给药过程中的稳定性。稳定性研究可以采用标准化的方法，如设定固定的时间点和条件，以生成可靠的数据。例如，根据国际协调会议（ICH）的指南，稳定性研究通常包括在2-8°C、25°C/60%相对湿度和40°C/75%相对湿度下的测试，以及在-20°C或-40°C下的冷冻储存测试。这些数据可以帮助研究人员预测药物的降解行为，并据此制定更加科学的储存和运输策略。

综上所述，平台方法在mAbs的配方开发中具有显著优势，但也伴随着一定的风险。因此，药物开发者在采用平台方法时，必须进行全面的评估和研究，以确保药物的稳定性和安全性。这包括对mAbs的理化特性和生物物理特性的深入分析，以及对预配方筛选和稳定性研究的系统性开展。只有这样，才能在确保药物质量的同时，最大限度地提高开发效率。