丁丙诺啡逆转芬太尼诱导呼吸抑制的机制研究及其在阿片类药物过量救治中的转化价值

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：The effects of buprenorphine on fentanyl-induced respiratory depression in rats

本研究首次系统比较丁丙诺啡（buprenorphine）与纳洛酮（naloxone）逆转芬太尼（fentanyl）所致呼吸抑制的时效关系，证实3.0 mg/kg丁丙诺啡可在3.5分钟内快速恢复血氧饱和度（%SpO2），且不改变芬太尼脑内分布。该发现为阿片类药物过量（opioid overdose）的临床救治提供了新型干预策略。

　　

亮点

本研究首次揭示丁丙诺啡可像纳洛酮一样快速逆转芬太尼引起的呼吸抑制，为阿片过量急救提供新思路。

引言

芬太尼及其类似物（F/FA）是靶向μ阿片受体（MOR）的高效合成阿片类药物。它们具有极强亲脂性，可通过多种途径吸收并快速穿透血脑屏障引发中枢效应。芬太尼等合成阿片类药物加剧了美国阿片危机，导致2011-2022年用药过量死亡人数持续上升。

伦理

所有动物实验均遵循美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》，方案经明尼苏达大学动物护理与使用委员会批准。动物通过AAALAC认证的二氧化碳吸入装置实施安乐死，全程最大限度减少动物痛苦。

药物

芬太尼柠檬酸盐购自Hikma制药公司，纳洛酮盐酸盐购自LGM Pharma公司，丁丙诺啡盐酸盐和美沙酮盐酸盐由明尼苏达大学博因顿药房提供。芬太尼、纳洛酮和美沙酮用无菌PBS溶解，丁丙诺啡先以DMSO配制成100 mg/mL母液，再用PBS稀释至1 mg/mL并加入6M盐酸调整pH值。

动物

雄性Sprague-Dawley大鼠（入组体重300克）购自Envigo公司。大鼠饲养于AAALAC认证设施中，光周期为14小时光照/10小时黑暗，自由饮水摄食。丁丙诺啡3.0 mg/kg以3.0 mL/kg体积皮下注射，其他药物均以1.0 mL/kg体积给药。本研究共使用24只大鼠：实验1-2使用全部24只（每组n=6），其中12只用于后续实验3。

统计学

实验1中，通过重复测量双因素方差分析及Sidak多重比较检验，比较给药前基线值与丁丙诺啡给药后的镇痛效果和%SpO₂差异。实验2采用Geisser-Greenhouse校正的重复测量双因素方差分析和Tukey多重比较检验分析镇痛数据；血氧数据因部分缺失，使用混合效应模型与Tukey检验进行分析。

实验1：丁丙诺啡呼吸抑制与镇痛作用的量效关系

初步研究显示，0.5-5.0 mg/kg丁丙诺啡在大鼠中产生中度镇痛作用（p < 0.05），但1.25 mg/kg剂量未达显著水平（p = 0.23）。各剂量镇痛效果相当，无剂量依赖性（p = 0.65）。仅一只大鼠在5.0 mg/kg剂量下出现短暂血氧下降，表明丁丙诺啡在广谱剂量范围内不引发显著呼吸抑制。

讨论

本研究发现：1）丁丙诺啡可产生非剂量依赖性的中度镇痛作用且不影响血氧饱和度；2）丁丙诺啡能逆转芬太尼诱导的低氧血症和镇痛效应；3）美沙酮会延长芬太尼所致低氧血症的持续时间；4）丁丙诺啡和美沙酮均不改变给药15分钟后芬太尼在血清和脑中的分布。这些结果支持将丁丙诺啡重新用于阿片过量逆转的可行性。

结论

本研究为丁丙诺啡作为阿片过量逆转剂的转化应用提供了实验依据。数据表明丁丙诺啡（而非美沙酮）能以与纳洛酮相近的速度逆转芬太尼效应，支持其作为过渡至阿片使用障碍（OUD）长期药物辅助治疗桥梁药物的潜力。