严重的ADAMTS-13缺乏症（无溶血表现）作为隐源性脑卒中的原因：一项单中心病例系列研究

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：Severe ADAMTS-13 Deficiency Without Hemolysis as a Cause of Cryptogenic Stroke: A Single Center Case Series

隐源性卒中患者中严重ADAMTS-13缺乏症（CISAD）的回顾性研究，纳入9例确诊患者，均表现为无溶血性贫血的缺血性卒中，接受血浆置换、激素和利妥昔单抗治疗。结果显示CISAD可表现为ESUS，早期检测有助于降低复发风险，强调ADAMTS-13检测在隐源性卒中诊断中的重要性。

　　### 研究背景与意义

在医学领域，脑梗死是一种常见的神经系统疾病，通常与多种因素有关，如动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管疾病或动脉夹层等。然而，近年来，一种较为罕见的脑梗死原因逐渐引起关注，即由于严重ADAMTS-13缺乏导致的脑梗死（Cerebral Infarction due to Severe ADAMTS-13 Deficiency，简称CISAD）。这种疾病在临床中往往被忽视，因为其典型的血液学特征如血小板减少和微血管血栓性溶血性贫血（MAHA）并不总是显现。然而，CISAD患者如果没有及时识别和治疗，可能会面临反复发生缺血性事件的风险。因此，提高临床对CISAD的认识，有助于早期诊断和干预，从而降低脑卒中的复发率。

ADAMTS-13是一种关键的凝血酶调节蛋白，其主要功能是剪切血管性血友病因子（vWF），防止血小板在微血管中过度聚集，从而避免血栓形成。ADAMTS-13缺乏会导致血小板在微血管中异常聚集，形成微血栓，进而影响脑部血流，引发脑梗死。然而，CISAD患者往往缺乏明显的血液学异常，如血小板减少或MAHA，这使得该病的诊断变得复杂。因此，建立一种有效的筛查方法，帮助临床医生识别这些患者，成为当前研究的重点。

### 研究方法与过程

本研究是一项回顾性队列研究，旨在识别患有急性缺血性脑卒中并伴有严重ADAMTS-13缺乏的患者。研究对象来自蒙特菲奥里医疗中心（Montefiore Medical Center），研究时间跨度为2017年6月至2025年6月。该中心是一个三级医疗和全面脑卒中治疗机构，具备完善的诊断和治疗资源。研究团队通过ICD-9/10编码筛选出所有疑似缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，并排除那些未进行ADAMTS-13检测的病例。最终共有235名患者被纳入研究，其中197名患者被确认为急性缺血性脑卒中。

在这些患者中，只有9名符合CISAD的最终纳入标准：确诊为缺血性脑卒中、在发病时存在严重的ADAMTS-13缺乏（活动度低于10%或在10%以上但存在抑制物）以及没有MAHA的临床表现。研究团队对这9名患者的临床、血液学和影像学特征进行了详细分析。通过回顾病历，研究者能够全面了解患者的病史、症状和治疗反应。此外，为了进一步区分TTP与其他疾病，团队对关键实验室数据进行了评估，包括血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶（LDH）、间接胆红素、血红蛋白结合蛋白（haptoglobin）和网织红细胞计数。对于疑似病例，研究团队通过临床共识进行最终诊断，确保诊断的准确性和一致性。

在影像学方面，团队使用了多种技术，如磁共振成像（MRI）和血管造影（MRA），以评估脑部梗死的部位和范围，以及血管阻塞的情况。这些影像学检查不仅有助于确定脑卒中的类型，还能够提供关于血流动力学变化的重要信息。此外，团队还对患者的抗凝治疗和血栓溶解情况进行了分析，以评估不同治疗方法的效果。

### 研究结果与分析

在最终纳入的9名CISAD患者中，有7名是女性，年龄范围从33岁到78岁，平均年龄为51.3岁。值得注意的是，这些患者中有一部分具有复发性脑卒中的病史，而另一部分则是首次出现脑卒中。在这些患者中，有4名在发病时出现了大血管阻塞，而3名则出现了多发性梗死。这些结果表明，CISAD可能与大血管阻塞或微血管血栓形成有关，而不仅仅是传统的小血管疾病。

在血液学特征方面，有6名患者的血小板计数在正常范围内，这进一步说明了CISAD的诊断标准并不依赖于典型的血小板减少。此外，所有9名患者在发病时都存在严重的ADAMTS-13缺乏，但只有少数人表现出MAHA的典型症状。这表明，CISAD患者可能在没有明显血液学异常的情况下出现脑卒中，因此需要通过特定的实验室检测来识别。

在治疗方面，所有患者都接受了包括皮质类固醇、治疗性血浆置换（TPE）和利妥昔单抗（Rituximab）在内的综合治疗。这些治疗手段的选择基于患者的临床表现和实验室结果。例如，对于那些有明显血小板减少和MAHA的患者，TPE可能是首选治疗方法，而利妥昔单抗则用于消除ADAMTS-13的抑制物。此外，部分患者在接受治疗后出现了复发性ADAMTS-13缺乏，需要进一步的治疗和监测。

### 研究讨论与意义

本研究的讨论部分重点分析了CISAD的发病机制和临床表现。尽管TTP通常与微血管血栓性溶血性贫血相关，但CISAD患者可能在没有明显MAHA的情况下出现脑卒中。这可能与ADAMTS-13缺乏导致的局部微血管血栓形成有关，即使没有全身性的溶血表现，也可能对脑组织造成损害。此外，动物模型研究表明，ADAMTS-13缺乏的小鼠在正常血液学指标下仍可能发生脑卒中，这提示了ADAMTS-13在维持脑血流中的重要性。

在临床管理方面，研究强调了对CISAD患者进行早期筛查和诊断的重要性。由于ADAMTS-13缺乏在临床表现上可能不明显，因此需要通过特定的实验室检测来识别。此外，对于有TTP病史的患者，定期监测ADAMTS-13水平和抑制物的存在，有助于预防脑卒中的复发。本研究还指出，尽管利妥昔单抗在TTP患者中已被广泛应用，但在CISAD患者中的应用仍需进一步研究，以确定其最佳剂量和治疗方案。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了关于CISAD的重要信息，但也存在一些局限性。首先，研究是一个单中心的回顾性研究，样本量较小，可能影响结果的普遍性。其次，随着研究的进行，越来越多的CISAD病例被发现，这可能与研究团队对ADAMTS-13检测的频率增加有关，导致选择偏倚。此外，一些患者在研究过程中因失访或死亡而未能完成全部检测，这可能影响数据的完整性。因此，未来的研究需要更大规模的多中心研究，以进一步验证CISAD的诊断标准和治疗策略。

### 结论与展望

综上所述，CISAD作为一种罕见的脑卒中原因，其临床表现和诊断方法仍需进一步研究。尽管该病的典型血液学特征可能不明显，但通过早期的ADAMTS-13检测和抑制物筛查，可以及时识别并治疗这些患者，从而降低脑卒中的复发风险。此外，对于有TTP病史的患者，定期监测ADAMTS-13水平和抑制物的存在，有助于预防脑卒中的发生。随着对CISAD研究的深入，未来可能会有更多关于其发病机制、诊断方法和治疗策略的发现，从而为临床提供更有效的干预手段。

### 临床意义与建议

本研究的临床意义在于，它提醒医生在面对不明原因的脑卒中时，应考虑ADAMTS-13缺乏的可能性。尤其是在年轻患者中，反复出现的脑卒中可能与CISAD有关，而不仅仅是传统的小血管疾病。因此，对于疑似病例，应进行ADAMTS-13的检测，以排除或确认该病的可能性。此外，研究还强调了对ADAMTS-13缺乏患者的长期监测和管理的重要性，以防止疾病的复发和进一步的神经损伤。

在治疗方面，尽管TPE和利妥昔单抗已被证明在TTP患者中有效，但它们在CISAD患者中的应用仍需进一步研究。对于那些没有明显血液学异常的患者，可能需要采取不同的治疗策略，以确保疗效和安全性。此外，研究还指出，抗凝治疗在CISAD患者中的作用尚不明确，因此需要更多的临床试验来验证其有效性。

总之，CISAD作为一种罕见但重要的脑卒中原因，其识别和管理对于改善患者的预后至关重要。通过提高临床意识，加强实验室检测和长期监测，可以更好地预防和治疗这种疾病，减少患者的复发风险和相关并发症。未来的研究应进一步探讨CISAD的发病机制和治疗策略，以期为临床提供更全面的指导。