综述：高原缺氧性脑损伤的机制及中医药的预防作用

《Journal of Traditional Chinese Medical Sciences》：Mechanisms of high-altitude hypoxic brain injury and prevention with traditional Chinese medicine

高原低氧环境引发脑损伤机制复杂，涉及HIF-1α通路激活、BBB通透性增加、氧化应激及炎症反应。动物模型常用低气压舱模拟或实地运输建立，评估指标包括脑水肿、血氧饱和度及行为学测试。传统中药如红景天、黄芪等通过多靶点调节（HIF-1α/AMPK/Nrf2/PI3K/AKT等通路）减轻神经损伤，但需进一步优化剂型与剂量，加强临床转化研究。

　　高海拔地区由于其特殊的地理环境，对人类健康构成了显著挑战。随着“一带一路”倡议的推进和高原地区活动的增加，高原相关疾病的发生率也在稳步上升。其中，高原脑损伤的预防和治疗尤为困难，成为当前医学研究的重点。高原环境中的低压和低氧条件显著增加了缺氧性脑损伤的风险。因此，理解这些损伤的机制并开发针对性的治疗方法对于保障快速上升高原的人群健康至关重要。本文综述了高原脑损伤的潜在机制，探讨了常用高原应激动物模型的建立与评估，以及基于传统中药的潜在治疗策略，为高原脑损伤的有效预防和管理提供了理论依据。

在医学上，海拔2500米以上的地区通常被定义为高原地区。在中国，高原地区约占国土总面积的三分之一，因此中国拥有全球最大的高原面积和最高的高原居住人口。随着“一带一路”经济战略的推进和旅游业的发展，越来越多来自低海拔地区的人们前往、工作或定居在高原地区。此外，特殊人员经常需要进入高原地区从事高强度工作，这要求他们快速适应低氧环境，以减少低氧条件带来的损害。高原抗缺氧药物如乙酰唑胺和地塞米松虽然在预防和治疗高原缺氧方面有一定作用，但其副作用显著限制了其使用。传统中药（TCMs）作为经过数千年各民族实践验证的天然物质，具有历史悠久、种类繁多、疗效确切以及副作用较少的特点，其整体性和系统性的药理机制与高原缺氧的复杂病理机制高度契合，因此在高原缺氧的预防和治疗中展现出巨大的潜力。

高原缺氧性脑损伤的机制涉及多个方面，包括脑血流变化、血脑屏障（BBB）通透性增加、氧化应激反应、线粒体功能障碍以及炎症反应等。这些机制相互交织，共同导致了高原环境下脑组织的损伤。例如，缺氧会刺激细胞内活性氧（ROS）的产生，导致细胞内氧化应激反应加剧，从而引发细胞损伤。同时，缺氧还会激活HIF-1α信号通路，增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，导致血管通透性增加，进一步影响血脑屏障的完整性。此外，缺氧还会引起线粒体功能障碍，影响细胞的能量代谢，导致神经元功能受损。这些病理变化不仅影响脑组织，还可能引发更严重的高原脑水肿和神经系统功能障碍。

在高原脑损伤的研究中，动物模型的建立和评估是理解其机制和开发新药的重要手段。由于伦理限制和获取病理样本的困难，动物模型成为研究疾病机制和药物效果的关键工具。这些模型能够模拟高原环境下的低氧条件，再现关键的病理过程，如血脑屏障破坏、氧化应激反应和炎症级联反应。目前，最常用的方法包括低压低氧舱模拟法和高原现场动物模型法。低压低氧舱方法通过降低舱内压力来模拟高原环境，使实验条件更加可控，适用于平原地区的实验研究。而高原现场模型则更接近真实高原环境，能够综合模拟多种高原相关因素，如低氧、低温和紫外线辐射等，但其实施成本较高，且需要克服高原环境下的操作难题。因此，选择合适的模型取决于实验的具体需求和条件。

传统中药在高原缺氧性脑损伤的治疗中展现出独特的优势。例如，红景天（*Rhodiola crenulata*）具有抗缺氧、抗氧化和抗炎等作用，能够通过多种机制减轻高原缺氧带来的脑损伤。其主要成分之一的龙胆泻肝素（Salidroside）可以促进线粒体呼吸和糖酵解，激活AMPK/Sirt1通路以增强ATP的产生，同时抑制缺氧引起的线粒体碎片化和肿胀，维持线粒体稳态。此外，红景天还能通过调节PI3K/Akt和Nrf2信号通路，增强抗氧化能力，减少ROS的积累，从而保护神经元免受损伤。另一味常用中药是黄芪（*Astragalus membranaceus*），其主要成分如黄芪甲苷（Astragaloside IV）能够抑制炎症反应，降低炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，同时改善神经元结构，从而发挥神经保护作用。此外，黄芩（*Scutellaria baicalensis*）中的主要成分黄芩苷（Baicalin）具有显著的抗氧化和抗炎特性，能够通过调节凋亡相关蛋白如Bcl-2、Bax和Caspase-3的表达，减轻高原缺氧引起的神经元凋亡。丹参（*Salvia miltiorrhiza*）中的丹参酮II-A则能够增强SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，从而减轻氧化应激，保护海马区神经元，改善高原缺氧大鼠的认知功能。银杏叶（*Ginkgo biloba*）则通过激活糖酵解相关通路和维持BBB完整性，表现出良好的神经保护效果。此外，葛根（*Pueraria lobata*）中的葛根素（Puerarin）能够通过抑制炎症因子的释放、减少钙离子超载和谷氨酸释放，以及调节凋亡相关蛋白的表达，减轻高原缺氧引发的神经损伤。

除了单味中药，基于中药的复方制剂也在高原缺氧性脑损伤的防治中发挥了重要作用。例如，丹参滴丸由丹参、三七和人工麝香组成，被广泛用于高原健康维护和治疗高原反应、高原心肌缺血以及高原脑水肿。该复方能够改善红细胞数量和形态，提高血氧饱和度，同时抑制炎症因子的释放，促进Nrf2的表达，从而减轻高原缺氧引起的组织损伤和氧化应激。另一个例子是杜仲胶囊，这是一种传统的藏药，能够通过调节信号通路和促炎因子的表达，减少血液粘稠度和氧化损伤，发挥神经保护作用。此外，参茸益气颗粒主要由黄芪和百合组成，能够显著降低MDA、HIF-1α和VEGF的表达，增强总抗氧化能力（T-AOC）和SOD含量，减少氧化应激和脂质过氧化，从而保护大脑免受高原缺氧的伤害。

尽管传统中药在高原缺氧性脑损伤的研究中取得了显著进展，但目前大多数研究仍停留在基础和生物研究阶段，缺乏大规模的临床试验。这主要是由于中药成分复杂，其作用机制尚未完全阐明，且复方之间的协同效应也需进一步探索。此外，实验模型与人体之间的生理差异，以及临床验证的不足，使得中药在高原脑损伤的临床转化方面仍面临挑战。因此，未来的研究应着重于以下几个方面：首先，提高中药的起效速度，使其能够在紧急情况下快速发挥作用；其次，探索低剂量的中药应用，以提高安全性并简化使用过程；第三，开发基于多靶点的复方制剂，以实现更高效的干预效果；最后，研究中药与肠道菌群之间的相互作用，因为缺氧可能影响肠道菌群的组成，从而进一步影响药物代谢和疗效。

总体而言，高原缺氧性脑损伤是一个复杂的病理过程，涉及多个生理和病理机制。传统中药因其多成分、多靶点和多途径的药理特性，在高原缺氧性脑损伤的防治中展现出独特的优势。然而，为了更好地推动中药在高原医学中的应用，需要进一步开展深入的基础研究和临床试验，以验证其疗效并优化其使用方式。同时，结合现代生物技术和研究手段，如基因组学、蛋白质组学和代谢组学，可以更全面地揭示中药的作用机制，为高原缺氧性脑损伤的预防和治疗提供更加科学和系统的依据。此外，建立更贴近人体的高原动物模型，以及开发更加高效的中药制剂，也是未来研究的重要方向。通过这些努力，有望实现传统中药在高原医学中的更大突破，为高原地区的人群健康提供更加有效的保障。