用于III/IV级免疫细胞介导性肾炎（ICI Nephritis）的英夫利昔单抗：临床与转化医学证据

《Kidney International Reports》：Infliximab for Grade III/IV ICI Nephritis Clinical and Translational Evidence

免疫检查点抑制剂（ICI）相关急性间质性肾小球肾炎（AIN）的治疗比较：激素联合英夫利昔单抗较单用激素显著缩短时间至肾脏反应（TTR=2.4），纳米字符串分析显示TNF-α升高与肾脏恢复相关。

　　### 临床研究解读：免疫检查点抑制剂相关性急性间质性肾炎的治疗策略与免疫特征分析

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）在癌症治疗中广泛应用，但其也可能引发一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），其中急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种常见的并发症。在一项针对美国德克萨斯州MD安德森癌症中心的回顾性研究中，研究人员探讨了在免疫检查点抑制剂相关性急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis, AIN）患者中，使用糖皮质激素联合英夫利昔单抗（infliximab）与仅使用糖皮质激素治疗的效果差异。该研究不仅关注患者的临床预后，还通过纳米字符串技术（NanoString）对肾组织样本进行了免疫特征分析，以探索与TNF-α表达相关的潜在机制。

#### 研究背景与现状

免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞的抑制性信号通路，增强机体免疫系统对肿瘤的攻击能力。然而，这种免疫激活也导致了多种不良反应，其中肾损伤尤为常见。根据既往研究，约3%-5%的接受ICI治疗的患者会发生免疫相关性急性肾损伤（ICI-AKI）。其中，急性间质性肾炎（ICI-AIN）是最常见的肾病理表现，占所有病例的75%-80%。尽管目前的标准治疗包括糖皮质激素和暂停使用导致肾损伤的ICI药物，但仍有相当一部分患者未能实现完全的肾功能恢复，甚至需要长期的免疫抑制治疗。

由于糖皮质激素可能带来长期副作用，如免疫抑制、骨质疏松和代谢紊乱，且其对肿瘤治疗的干扰也可能影响患者的预后，因此寻找更安全有效的替代治疗方案成为研究热点。TNF-α（肿瘤坏死因子α）作为炎症反应中的关键因子，其表达水平在ICI-AIN患者中显著升高。这一现象促使研究人员探索TNF-α抑制剂在治疗这类肾炎中的应用潜力。

#### 研究设计与方法

本研究纳入了2022年1月至2024年10月期间，在MD安德森癌症中心接受ICI治疗并发生AKI的55名患者。这些患者均接受了肾活检以确认AIN诊断。其中，27名患者接受了糖皮质激素单药治疗，28名患者则在糖皮质激素治疗基础上联合使用了英夫利昔单抗。研究评估了多个关键指标，包括肾功能恢复时间（time to renal response, TTR）、肾功能恢复持续时间（duration of renal response, DORR）以及癌症无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。为了进一步了解免疫环境的变化，研究人员对86个肾组织样本进行了NanoString基因表达分析，其中包括48个接受过ICI治疗的样本和38个对照样本。

研究采用Kaplan-Meier方法计算生存曲线，并通过log-rank检验比较两组之间的差异。Cox比例风险模型用于评估TTR和DORR的危险因素。此外，通过Mann-Whitney U检验对两组数据进行比较，P值小于0.05视为统计学显著。研究中还进行了火山图和基因集富集分析（GSEA），以评估炎症相关基因的表达差异。

#### 主要研究结果

研究结果显示，接受糖皮质激素联合英夫利昔单抗治疗的患者在肾功能恢复时间方面显著优于仅接受糖皮质激素治疗的患者。具体而言，在0.5个月时，联合治疗组中有33.3%的患者实现了肾功能恢复，而单药治疗组仅为11.4%；在1个月时，联合治疗组的恢复率达到了61.1%，而单药治疗组为31.9%。这一结果表明，英夫利昔单抗的加入可能加速了肾功能的恢复过程。

然而，当研究者进一步分析肾功能恢复的持续时间时，发现联合治疗组的恢复持续时间并未在多变量分析中显示出显著优势。尽管在单变量分析中，联合治疗组的恢复持续时间更长，但这一差异在多变量调整后变得不显著。这可能与治疗时机、患者基线肾功能状态及是否需要透析等因素有关。

在癌症无进展生存期和总生存期方面，两组患者之间没有显著差异。这意味着，尽管联合治疗在肾功能恢复方面表现出一定的优势，但在整体癌症治疗效果上并未带来额外的益处。此外，研究还发现，尽管大多数患者在治疗后肾功能有所改善，但仍有部分患者在6个月后出现了肾功能的复发，这提示需要关注治疗的长期效果和可能的耐药问题。

通过NanoString技术分析肾组织样本，研究人员发现，无论是由ICI还是其他药物引起的AIN，其肾组织中的免疫细胞浸润和促炎因子（如TNF-α和IL-6）的表达均显著高于对照组和急性肾小管坏死（ATN）组。这表明，AIN的发生与强烈的免疫反应密切相关。此外，研究还发现，TNF-α的表达水平与肾功能恢复之间存在正相关，这为TNF-α阻断剂在AIN治疗中的应用提供了理论依据。

值得注意的是，尽管联合治疗组的肾功能恢复时间更短，但其在6个月后的复发率较高，这可能与治疗选择的偏差有关。例如，研究中更多地将英夫利昔单抗用于具有更严重肾损伤特征的患者，这可能导致了结果的偏倚。因此，未来的研究需要更加严格的治疗分组标准，以减少这种选择偏差的影响。

#### 临床意义与未来方向

本研究的临床意义在于，它为ICI-AIN的治疗提供了新的视角。尽管英夫利昔单抗在某些情况下已被用于治疗其他类型的免疫相关不良反应，如结肠炎和肺炎，但在ICI-AIN中的应用仍较为有限。本研究首次将英夫利昔单抗作为一线治疗药物，用于治疗严重的ICI-AIN病例，并观察到其在肾功能恢复时间方面的优势。这为临床医生在面对难治性或复发性ICI-AIN时提供了另一种可能的治疗策略。

然而，该研究也揭示了一些潜在的挑战。首先，英夫利昔单抗的使用可能对癌症治疗产生影响，尤其是考虑到其可能促进肿瘤生长的双重作用。尽管有研究表明，TNF-α在某些情况下可能具有抗肿瘤效应，但也有研究指出其可能抑制免疫反应，从而影响癌症的控制。因此，在使用英夫利昔单抗治疗ICI-AIN时，需要权衡其对肾功能恢复的益处与对癌症治疗的潜在风险。

此外，本研究中提到的“新发自身抗体”问题也值得关注。虽然在研究中仅发现一例患者出现抗核抗体，但这一现象在长期使用TNF-α抑制剂的患者中较为常见。因此，在考虑使用英夫利昔单抗时，应密切监测患者的免疫状态，以避免潜在的自身免疫性疾病风险。

#### 研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，其结果可能受到数据完整性和研究设计的限制。其次，研究样本量较小，且仅在一个中心进行，这可能影响结果的普遍适用性。此外，治疗方案的选择主要基于医生的临床判断，缺乏统一的标准，这可能导致治疗组之间的异质性。最后，研究未能完全匹配肿瘤组织样本，以进一步探索肿瘤微环境与肾功能恢复之间的关系，这限制了对治疗机制的深入理解。

#### 结论

综上所述，本研究为ICI-AIN的治疗提供了新的思路。虽然英夫利昔单抗联合糖皮质激素在缩短肾功能恢复时间方面显示出一定的优势，但在改善肾功能恢复的持续时间和癌症治疗效果方面并未带来显著益处。这提示在临床实践中，应根据患者的具体情况和治疗需求，谨慎选择是否使用英夫利昔单抗作为一线治疗。同时，未来的前瞻性研究将有助于进一步验证这些发现，并探索其在不同患者群体中的应用价值。

此外，本研究的免疫特征分析为理解AIN的发病机制提供了重要线索。通过NanoString技术，研究人员发现，无论是由ICI还是其他药物引起的AIN，其肾组织中的免疫反应均表现出相似的模式。这表明，AIN可能具有共同的免疫机制，而不仅仅是针对特定的致病因素。因此，针对免疫反应的治疗策略可能具有更广泛的适用性。

最后，尽管本研究在某些方面提供了有价值的见解，但仍需更多的临床数据来支持其结论。未来的临床试验应考虑更大的样本量、更严格的治疗分组标准以及对治疗后长期效果的跟踪，以进一步明确英夫利昔单抗在ICI-AIN治疗中的作用。同时，研究者也建议，未来的研究应关注肿瘤微环境的变化，以更全面地评估治疗对癌症治疗的影响。