哺乳期亚临床乳腺炎：乳腺癌的一个可改变的风险因素？

《Medical Hypotheses》：Subclinical mastitis during lactation: A modifiable risk factor for breast cancer?

慢性乳腺炎可能通过长期炎症影响基因稳定性和表观遗传机制增加乳腺癌风险，本研究提出以乳汁中钠离子和细胞因子为指标，探索亚临床性乳腺炎与乳腺癌的关联性。

　　

Sallie S. Schneider | Brian T. Pentecost | Ashley R. Banas | Aliyah Dalier | Vignesh Narayanaswamy | Emma C. Gotschlich | Kathleen F. Arcaro

摘要

1. 慢性炎症可能增加乳腺癌的风险，但流行病学研究的结果并不一致。乳腺组织中的两种炎症类型——临床性乳腺炎和亚临床性乳腺炎——作为乳腺癌的风险因素，尚未得到足够的关注。临床性乳腺炎是一种急性、疼痛的乳腺炎症状态，大多数情况下能够迅速得到治疗并痊愈。相比之下，亚临床性乳腺炎在大多数情况下未被发现，可能代表持续的慢性炎症。根据牛奶中钠（Na）和细胞因子的浓度，一些研究表明亚临床性乳腺炎较为常见，并且可能持续很长时间。我们提出亚临床性乳腺炎是乳腺癌的一个可改变的风险因素。乳腺组织中的这种慢性亚临床炎症状态可能导致基因不稳定，并扰乱表观遗传机制，从而引发癌症。我们建议开展研究以确定亚临床性乳腺炎与乳腺癌风险之间的关联程度。

引言

1. 2022年，乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，新发病例达230万例，死亡人数为67万例[1]。一些常见的可改变的乳腺癌风险因素，包括肥胖、西方饮食、久坐不动的生活方式以及饮酒，都与炎症增加有关。因此，大量研究致力于了解慢性炎症在乳腺癌发生和发展中的作用[2]。
2. 关于乳腺炎（乳腺的炎症）的大部分文献都指的是“临床性乳腺炎”。然而，还存在另一种类型的乳腺炎——“亚临床性乳腺炎”，这也是本文研究的重点。为明确区分，我们在整篇文章中将非专门针对亚临床性乳腺炎的研究称为临床性乳腺炎。虽然临床性乳腺炎和亚临床性乳腺炎最常在哺乳期间被讨论，但它们实际上可以在任何时候发生。两者之间的主要区别在于严重程度和是否能够被检测到。临床性乳腺炎会导致疼痛症状，通常伴有类似流感的症状，并可以通过临床诊断和治疗[3]。而亚临床性乳腺炎是一种症状轻微的炎症状态，缺乏明显的症状，因此不会被临床诊断或治疗。亚临床性乳腺炎的发现源于乳制品行业，该行业发现低级别的感染虽然不会引起明显的炎症，但会改变牛奶的质量并增加细胞因子的含量[4,5]。在乳制品行业中，亚临床性乳腺炎是通过牛奶中体细胞计数或钠（Na）浓度的升高来定义的。
1. 在人类群体中，亚临床性乳腺炎（通过钠浓度来定义，钠浓度是衡量上皮细胞间间隙通透性的指标；见图1）主要与HIV的垂直传播以及低产奶量相关[6, [7], [8], [9], [10]]。这些研究表明，亚临床性乳腺炎与牛奶中细胞因子水平的升高有关，如白细胞介素-8（IL-8）[6,11,12]、白细胞介素-6（IL-6）[8,[11], [12], [13], [14]、转化生长因子-β（TGF-β）[15,16]、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[12,13]、白细胞介素-1β（IL-1β）[12,14,17]，以及分泌型免疫球蛋白A（SIgA）和乳铁蛋白[11,13,14]。无症状女性的牛奶中免疫反应的升高表明，这种低水平的炎症状态（即亚临床性乳腺炎）可能长期存在而不被女性察觉。由于亚临床性乳腺炎无法被患者自身发现，因此关于健康女性中亚临床性乳腺炎患病率的信息非常有限，目前仅依靠少数相关研究获得。这些研究表明，在已经建立哺乳关系的女性中，亚临床性乳腺炎的发病率可能高达15%–23%[13,14,18]。
1. 慢性低水平炎症是多种癌症的已知风险因素，包括食道癌、肝癌、膀胱癌和结肠癌[19,20]。相比之下，慢性炎症在乳腺癌发病机制中的作用尚不明确。循环中的C反应蛋白（CRP）水平升高与乳腺癌发病率增加有关[21]，这支持了慢性炎症在乳腺癌发展中的作用；每日服用阿司匹林[22]以及抗炎饮食[23], [24], [25]也显示出保护作用。然而，关于临床性乳腺炎对乳腺癌风险的影响仍存在争议。尽管一些研究表明存在弱到中等的关联[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]，但只要临床性乳腺炎完全痊愈，通常不被认为是乳腺癌的风险因素[2,[33], [34], [35]]。普遍认为，急性炎症反应在痊愈后不会增加癌症风险，但慢性炎症，即使是低水平的炎症，也可能导致细胞发生关键性变化，从而引发癌症[36]。鉴于亚临床性乳腺炎的炎症特征及其可能持续较长时间的特点，研究这种隐匿性炎症状态是必要的，这可能为乳腺癌的发病机制提供宝贵的见解。

假设

1. 我们提出，持续的亚临床性乳腺炎（一种无症状的乳腺组织炎症状态）是乳腺癌的风险因素。我们进一步建议，通过在整个哺乳期间检测人乳中的亚临床性乳腺炎，可以识别出患乳腺癌风险较高的女性。乳腺组织的慢性低水平炎症可能是一个可改变的风险因素。鉴于美国84%的女性会生育[37]，且许多女性选择母乳喂养，因此进行相关研究具有重要意义。

系统炎症与乳腺癌风险

1. 多项证据表明系统炎症与乳腺癌风险有关。在最近的一项综述中，Terry及其同事发现了18项研究，这些研究探讨了循环中的炎症生物标志物与乳腺癌风险之间的关系[21]。尽管不同研究中的生物标志物和结果存在差异，但在13项研究中检测到的炎症标志物CRP显示出与乳腺癌风险的中等程度关联。研究设计、检测方法的敏感性、混杂因素和样本大小等因素都影响了研究结果。

假设的后果与讨论

1. 虽然亚临床性乳腺炎与乳腺癌之间的生物学关联是合理的，但因果关系尚未确立，需要进一步研究。人乳数据表明，乳腺组织中的某些指标（MEP）与局部乳腺炎症有关，MEP可能提供一种简单、无创且成本低廉的亚临床性乳腺炎诊断方法，从而有助于治疗。然而，需要更大规模的研究来确认和明确MEP与乳腺癌风险之间的关系。

假设的伦理影响

1. 由于哺乳期女性中持续存在的亚临床性乳腺炎的临床意义尚不明确，因此在进行此类研究时必须特别注意伦理问题。目前，MEP与不良后果（如母亲患乳腺癌或婴儿免疫或炎症失调）之间的关联仍属于假设阶段。因此，我们提出的研究属于观察性而非干预性研究，旨在在最小化风险的同时生成关键数据以澄清相关问题。

关于本文写作过程中使用的人工智能和AI辅助技术的声明

1. 作者在撰写本文时未使用任何人工智能工具。

作者贡献声明

Sallie S. Schneider： 写作——审稿与编辑、资金筹集、概念构思。 Brian T. Pentecost： 写作——审稿与编辑、概念构思。 Ashley R. Banas： 写作——审稿与编辑、可视化、概念构思。 Aliyah Dalier： 写作——审稿与编辑、概念构思。 Vignesh Narayanaswamy： 写作——审稿与编辑、概念构思。 Emma C. Gotschlich： 写作——审稿与编辑、概念构思。 Kathleen F. Arcaro： 写作——审稿与编辑。

资金支持

1. 本研究得到了美国国家儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development）的资助（R01HD11120），资助对象为KFA和SSS。

利益冲突声明

1. 作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。