《Pediatric Neurology》：Beyond Anakinra and Tocilizumab: Additional Adjunctive Therapies in Pediatric NORSE and FIRES – A Narrative Review
编辑推荐：
NORSE/FIRES在儿童中的治疗进展：二线免疫疗法（安喜力、托珠单抗）及辅助疗法（迷走神经刺激、电休克、麻醉剂）的疗效与安全性综述。
克里斯蒂安·苏里-巴埃兹（Christian Surí-Báez）| 金汉俊（Han Jun Kim）| 珍妮丝·莱斯特（Janice Lester）| 罗宾·T·瓦鲁吉斯（Robin T. Varughese）| 桑杰夫·V·科塔雷（Sanjeev V. Kothare）
纽约州新海德公园市诺斯韦尔医院（Northwell Hospital, New Hyde Park, NY），科恩儿童医疗中心（Cohen Children’s Medical Center），儿科神经科（Division of Pediatric Neurology）
摘要
新发难治性癫痫状态（New-onset refractory status epilepticus, NORSE）和发热感染相关性癫痫综合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES）在儿童人群中属于罕见且严重的疾病。尽管目前尚无公认的“金标准”疗法用于急性期的治疗，但共识指南已将白介素类药物（如阿纳金拉（anakinra）和托珠单抗（tocilizumab）确定为安全有效的二线免疫治疗选择。尽管使用了白介素疗法，许多患者仍会出现超级难治性癫痫状态。多项研究（主要是病例报告和病例系列）描述了用于NORSE/FIRES管理的各种辅助疗法，包括神经调节疗法（如迷走神经刺激、深部脑刺激和电休克疗法）、外科切除术、非白介素免疫疗法（如鞘内注射地塞米松、静脉注射利妥昔单抗和环磷酰胺）、输液治疗（如利多卡因和镁剂）以及麻醉剂（如七氟烷）。本文采用改进的PRIMSA方法，总结了托珠单抗和阿纳金拉等二线免疫疗法的有效性和安全性，以及旨在在重症监护环境中终止癫痫发作和减轻并发症的各种辅助三线疗法。
引言
新发难治性癫痫状态（NORSE）是一种严重的癫痫性脑病，表现为无既往癫痫病史的患者出现超级难治性癫痫状态[1]。在许多病例中，病因不明，被归类为隐源性NORSE。发热感染相关性癫痫综合征（FIRES）是NORSE的一个亚型，指在超级难治性癫痫状态（SRSE）发作前2周至24小时内存在发热症状[1]。在儿童群体中，NORSE和FIRES都与长时间住院治疗、高死亡率、不良神经认知结局和后遗症性癫痫有关[2, 3, 4]。
目前对NORSE和FIRES的发病机制仍存在认知空白。尽管尚未明确其确切的病理病因或机制，但推测存在复杂的免疫病理相互作用导致了这些疾病中的超级难治性癫痫状态。有理论认为，IL-1?-IL-1R1轴的破坏和IL-6的兴奋性神经毒性浓度可能是致病机制[5, 6, 7]。基于这些认识，美国癫痫学会（American Epilepsy Society）联合组织的国际NORSE共识小组和国际FIRES研讨会发布了临床管理指南，强调应迅速进行免疫学诊断并尽早启动免疫调节疗法[1,5]。指南推荐血浆置换、静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）作为一线免疫调节剂，而阿纳金拉（IL-1受体拮抗剂）和托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）则被推荐为二线免疫调节剂[1,5]。
尽管使用了二线免疫调节剂，仍有部分患者持续处于难治性癫痫状态。多项病例报告、病例系列和队列研究报道了针对NORSE/FIRES患儿的额外治疗选择，包括外科神经调节、外科切除术、电休克疗法、非传统麻醉剂、静脉注射硫酸镁和鞘内注射免疫调节剂。本文旨在总结当前二线免疫调节剂（如阿纳金拉和托珠单抗）的证据，以及用于治疗儿童NORSE/FIRES的其他辅助疗法。
方法
与图书馆员合作，采用改进的PRISMA方法在PubMed数据库中检索了2024年之前的相关文献。搜索范围限于英文发表的文章，并且研究对象为18岁以下的儿童。使用的关键词包括描述“难治性癫痫状态”或“新发难治性癫痫状态”（NORSE）或“发热感染相关性癫痫综合征”（FIRES）的研究。
讨论
虽然已有针对儿童NORSE/FIRES的一线和二线治疗方法，但关于三线治疗的证据仍然有限。关于神经调节、外科切除术、电休克疗法（ECT）、静脉注射镁剂和七氟烷在治疗耐药病例中的效果的研究正在逐渐增多。NORSE/FIRES的罕见性以及这些治疗方案的伦理考量可能是证据不足的原因之一。
神经调节疗法（如迷走神经刺激，VNS）等...
结论
虽然阿纳金拉和托珠单抗等白介素类药物被公认为二线治疗的推荐药物，但本综述也展示了其他辅助疗法的治疗价值，特别是迷走神经刺激（VNS）、电休克疗法（ECT）、鞘内注射地塞米松、镁剂输注和外科切除术。结合使用这些疗法可能有助于最大程度减轻NORSE的严重后果，并消除长期存在的“潜在风险”。
作者贡献声明
克里斯蒂安·苏里-巴埃兹（Christian Surí-Báez）：数据整理、正式分析、研究、初稿撰写、审稿与编辑
金汉俊（Han Jun Kim）：数据整理、正式分析、研究、初稿撰写、审稿与编辑
珍妮丝·莱斯特（Janice Lester）：数据整理、方法学设计、初稿撰写、软件使用
罗宾·T·瓦鲁吉斯（Robin T. Varughese）：概念构思、数据整理、研究、方法学设计、项目管理、监督、验证、初稿撰写、审稿与编辑
桑杰夫·V（Sanjeev V）：...
资金来源
本研究未获得任何公共机构、商业机构或非营利组织的资助。
