《Pediatric Neurology》：Longitudinal Characterization of Males with X-Linked Creatine Transporter Deficiency: Final Results of a Multi-Year Observational Study
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本研究通过前瞻性观察评估肌酸转运蛋白缺乏症（CTD）的自然病程和发育进展，纳入50名男性患者（年龄6个月至65岁），每6个月评估神经发育及合并症。结果显示，CTD患者普遍存在严重智力障碍和技能发展受限，74%有癫痫，使用绝对评分发现年长患者发育更缓慢，提示队列效应。该研究为临床干预提供了重要依据。
Judith S. Miller | Cristan Farmer | Susan Blair | Simona Bianconi | Natacha Akshoomoff | Irina Anselm | Bruce A. Barshop | Lindsey Becker | Amanda E. Bennett | Leandra N. Berry | Elizabeth M. Berry-Kravis | Aleksandra Bruchey | Anna W. Byars | Tricia Cimms | Kim M. Cecil | Maxine Covello | Laura S. Cubit | Tanvi Das | Robert J. Davis | Madison Drye | Audrey Thurm
美国宾夕法尼亚州费城儿童医院自闭症研究中心
摘要
目的
Vigilan观察性研究（ClinicalTrials.gov，NCT02931682）的目的是前瞻性地评估肌酸转运蛋白缺乏症（CTD）的自然病程和发展过程。
方法
年龄在6个月至65岁之间的CTD男性患者每隔6个月接受一次评估，最长持续4年。评估内容包括智力功能、适应功能、行为问题以及并发症的发生和发展情况。
结果
共有50名参与者（中位年龄7.6岁）纳入研究。主要的CTD表型表现为明显的智力障碍和随时间逐渐发展的技能受限。大多数参与者有发热性或非发热性癫痫发作、胃肠道症状以及生长迟缓的历史。所有参与者都学会了走路，78%的参与者至少能够说出一些词语，34%的参与者能够使用短语或句子进行交流。标准化神经发育评估显示其分数随时间下降；然而，绝对分数（即年龄相当的人的能力分数）表明发育进展速度低于平均水平，尤其是在年龄较大的参与者中。不同个体之间的神经发育技能差异与个体内的变化不符，这表明存在队列效应。
结论
在该队列中，CTD与显著的持续性智力障碍相关。使用神经发育测试的绝对指标（如个人能力分数）可以量化这种缓慢但确实存在的技能发展。
部分内容摘录
引言
肌酸转运蛋白缺乏症（CTD）是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由溶质载体家族6成员8（SLC6A8）基因的致病变异引起，该基因编码肌酸转运蛋白1。1 肌酸转运蛋白在多种组织中表达，对心脏和骨骼肌中的能量代谢以及大脑中的神经调节至关重要。2, 3, 4, 5, 6, 7 据估计，全球约有35,000人患有此病。
参与者
年龄在6个月至65岁之间且携带SLC6A8致病变异的男性符合纳入标准。研究要求参与者在COVID-19之前前往美国和加拿大的九个研究地点之一。从2020年3月起允许远程数据收集。筛选前3个月内有癫痫持续状态（发作时间超过5分钟）的参与者被排除在外。招募工作通过为该人群提供服务的临床医生以及肌酸缺乏症倡导组织进行。
参与者
2016年12月12日至2020年7月21日期间，共有50名CTD男性参与者被纳入研究（见补充图S1）。数据集于2023年3月9日关闭，包含每位参与者的最长48个月的随访数据。基线时的中位年龄（四分位数范围[IQR]为7.6 [4.6–11.3]岁），其中大多数（76%）为白人（表1）。四个多子女家庭中有10名参与者是兄弟姐妹。最常见的SLC6A8基因突变类型为缺失（n=23）。父母报告的最常见初始症状包括...
讨论
Vigilan研究是首个针对CTD的纵向前瞻性研究，对参与者进行了长达48个月的跟踪观察。了解自然病程对于理解CTD、改进临床护理以及确定与潜在干预措施相关的临床结局指标至关重要。
癫痫发作率为74%，高于van de Kamp等人之前报告的59%12，但与最近的一项横断面调查结果（70%）一致35。尽管大多数非发热性癫痫发作在...
数据获取
研究人员如能提供符合Ultragenyx数据共享规定的方法学合理提案，可申请获取去标识化的参与者数据。申请者需签署数据访问和使用协议，数据将通过安全门户共享。
伦理声明
各研究地点的独立伦理审查委员会（IRB）均审查并批准了研究方案。参与者家长或监护人提供了书面知情同意书。儿童根据当地指南提供了书面同意或认可。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。
作者贡献
Judith S. Miller：概念设计、方法学制定、数据验证、正式分析、研究实施、数据整理及初稿撰写、监督。
Cristan Farmer：概念设计、方法学制定、数据验证、正式分析、数据整理及初稿撰写、可视化。
Susan Blair：概念设计、方法学制定、初稿撰写、监督及项目管理。
Simona Bianconi：概念设计、方法学制定、研究实施、撰写、审稿与编辑、监督。
利益冲突
Judith S. Miller与Ultragenyx公司存在咨询协议。Susan Blair、Tricia Cimms、Michelle Xu、Lin Zhang、Linda Rees和Melanie Brandabur在研究进行期间是Ultragenyx Pharmaceutical Inc.的员工或股东。
Elizabeth M. Berry-Kravis获得了Acadia、Alcobra、AMO、Asuragen、Avexis、Biogen、BioMarin、Cydan、Engrail、Erydel、Fulcrum、GeneTx、GW、Healx、Ionis、Jaguar、Kisbee、Lumos、Marinus、Mazhi、Moment Biosciences和Neuren等公司的资助。
致谢
作者感谢参与这项研究的家庭，同时也感谢各参与机构的研究团队成员：Baylor医学院的Beverly Feldman；波士顿儿童医院的Grace Bazin、Jamie Love-Nichols和Michelle Coughlin；辛辛那提儿童医院医疗中心的Marchele Nowell-Bostic、Jacquelline Gill、Denise Middeler和Carrie Crosson；杜克大学的Crista K. Walters、Lauren Nolley、Samayra Siddiqui、Sara Roy和Seung-Hye Jung。
